Boala Itsenko-Cushing

Boala Itsenko-Cushing este o patologie hipotalamo-hipofizară cu hipersecreţie de ACTH şi hiperstimulare morfofuncţională a cortico-suprarenalelor.

Scurt istoric. In 1924 neurologul rus N. M. Itsenko a descris pentru prima dată tabloul clinic al bolii determinate de lezarea centrilor hipotalamici. In 1932, chirurgul american Harvey Cushing, primul a descris sindromul numit “bazofilism hipofizar”, condiţionat de adenom hipofizar.

Frecvenţa bolii este de 70% la adulţi şi 20 - 30% la copiii cu hipercorticism de etiologie endogenă. In cca 80% de cazuri sunt prezente micro-adenoame intraşelare, bazofil-cromofobe sau bazofile.

Etiopatogenia boalii Itsenko-Cushing

Comoţiile cerebrale, neuroinfecţiile, traumatismul psihic, intoxicaţiile, sarcina, naşterea afectează hipotalamusul (în special nucleele paraventruculare şi supraoptice), scad activitatea dopaminergică de inhibiţie, urmată de hipertonia şi autonomia centrilor secretanţi de CRF, STH, prolactină, FSH, LH, TSH. Se formează adenom hipofizar autonom al celulelor corticotrope, rezultat al afectării primare a hipotalamusului.

Restabilirea ritmului secretar de ACTFI şi cortizol după adenomectomia hipofizară la majoritatea bolnavilor confirmă ipoteza afectări primară a hipofizei. Consecinţa secreţiei excesive de ACTH este modificarea morfofuncţională a corticosuprarenalelor: hiperplazia difuz adenomatoasă, în special a zonei fasiciculate cu secreţie exagerată de glucocorticoizi, care generează hipercorticism.

Dereglările hipotalamo-hipofizo-suprarenale se asociază deseori cu scăderea STH, FSH, LH, TSH şi creşterea prolactinei serice.

Afectarea mecanismelor centrale de reglare a tonusului vascular, hipersecreţia cortico şi mineralocorticosuprarenală, modificările în sistemul reninangiotensină duc la instalarea hipertensiunii arteriale.

Modificările de metabolism

Metabolismul proteic. Predomină catabolismul proteic manifestat prin:

hipoatrofie musculară cu miopatie proximală;
descompunerea proteinelor osoase cu osteoporoză, hipercalciurie, litiază renală;
catabolismul peretelui vascular cu fragilitate vasculară, hemoragii;
descompunerea proteinelor din piele cu verjeturi roşii-violacee.

Metabolismul glucidic. Creşte glicemia prin următoarele mecanisme:

creşterea absorbţiei de glucoză la nivel intestinal;
blocarea trecerii glucozei în celulă prin inhibarea hexochinazei;
stimularea neoglucogenezei hepatice şi activarea glucozo-6 fosfatazei;
scăderea utilizării tisulare de glucoză în ciclul Krebs;
epuizarea treptată a pancreasului endocrin cu instalarea diabetului zaharat.

Metabolismul lipidic:

descompunerea lipidelor de la extremităţi şi redisribuţia lor centripetă, posibil ca urmare a afectării nervilor periferici;
hipercolesterolemie, generată de ateroscleroză.

Metabolismul hidrosalin. Prin efectul mineralocorticoid are loc:

retenţie de sodiu şi apă cu hipertensiune arterială;
degeneraţie vasculară de tip sclerotic;
hipokaliemie cu astenie;
alcaloză metabolică cu edeme.

Modificări de imunitate: limfocitopenie, eozinopenie, neutrofilie, scăderea rezistenţei la infecţii, a răspunsului febril şi capacităţii de regenerare a plăgilor.

Modificări hematopoietice: creşte eritropoieza, factorii coagulării V şi VIII, protrombina, determinînd tromboze şi tromboembolii.

Clasificarea

După gradul de manifestare: uşoară, de gravitate medie, gravă.

După evoluţie: progresantâ (rapidă, în cîteva luni, întâlnită mai frecvent în formele tumorale) şi torpidă (cu evoluţie lentă, în formele hiperplazice).

Tabloul clinic al boalii Itsenko-Cushing

Semne clinice de leziune hipotalamo-hipofizară: cefalee, greaţă, vertij, vome, tulburări de vedere, gust, miros, auz, memorie, psihice, comportamentale.
Modificări determinate de hipercorticim (metabolice, la distanţă):

Adipozitate centripetă: facies rotungit “de lună plină”; gât gros, cilindric, pare scurtat; torace globulos, cu reliefuri osoase şterse; adipozitate locală în proiecţia vertebrei VII cervicale (“gibozitate climacterică”, “ceafa de bizon”, “cocoaşă de dromader”); abdomen voluminos, “de batracian”, cu strat adipos ferm, nu face pliuri; membrele subţiri cu gropi în şold şi în centura scapulară.

Tegumentele subţiri, uscate, cu striuri roşii-purpurii (catabolism proteic) situate preponderent pe flancurile abdomenului, sâni, părţile mediale ale braţelor, coapselor, adâncite la pipăit, mai intens colorate, mai late şi mai difuz răspândite o dată cu agravarea bolii, şi invers, mai pale şi mai mici - la tratament eficient. Deseori pielea are nuanţă marmorie, cu acnee, pete echimotice, furuncule, seboree, tulburări trofice, uneori hiperpigmentare, acrocianoză, hiperemia obrajilor în formă de fluture.

Pilozitatea rareori se intensifică la bărbaţi, iar la femei poartă caractere bărbăteşti, cu fire de păr de culoare închisă, groase, ondulate, deseori alopeţie.

Unghiile subţiri cu modificări trofice, deseori cu infecţii sau micoze.

Tulburări osteoarticulare - rezultat al osteoporozei generalizate: dureri osoase, modificări de curbură şi lungime a coloanei vertebrale, scădere în înălţime, tasări şi fracturi ale vertebrelor, osteoporoză, alte fracturi osoase cu refacere lentă şi cu pseudoarticulaţii.

Modificări musculare: hipo-atrofie musculară, preponderent a membrelor, toracelui, care împreună cu redistribuţia adipoasă realizează aspectul “cartof pe scobitori”. Forţa musculară diminuată, astenie fizică.

Tulburări pulmonare - consecinţe ale reactivităţii scăzute: bronşite, pneumonii, tuberculoză cu caverne, hemoptizii.

Tulburări vasculare: echimoze, peteşii, gingivoragii, epistaxis, hemoptizii, tromboflebite, hematurii, melene, uneori fatale.

Modificări cardiace: deseori suflu cardiac la apex şi aortă, tahiaritmii, hipertensiune arterială sistolică şi diastolică, crize de angor pectoral, accidente vasculare, insuficienţă cardiacă.

Tulburări digestive: uneori hepatite, gastrite erozive, ulcere gastroduodenale cu hemoragii, melenă.

Modificări renale: litiază renală, eliminare de calculi, colici renale, uneori hematurie, infecţii renale, sepsis, nefroscleroză.

Tulburări neuro-psihice: neurite, radiculite, modificări de sensibilitate, scade puterea de concentrare, atenţia, memoria, intelectul, labilitate emoţională, anxietate, depresie, euforie, suicid, stări maniacale şi epileptice.

Modificări endocrine:

tiroida - hipotiroidie, deseori uşoară, cu tegumente uscate, aspre, descuamate.
paratiroidele - parestezii, excitabilitate, ca urmare a pierderii de calciu.
pancreasul - uneori diabet zaharat steroid, în primii ani cu rezervă pancreatică, apoi cu epuizarea pancreasului endocrin.
gonadele: la femee - oligospaniomenoree până la amenoree, sterilitate secundară, diminuarea libidoului, hipertrofia clitorisului, hipotrofia uterului, ovarelor, sânilor, hipervascularizare şi fragilitate vasculară vulvo-vaginală.

la bărbat - scade libidoul, potenţa, erecţia, ejacularea, hipotrofia testiculelor, scade spermatogeneza, ginecomastia, rărirea părului facial.

Diagnostic de laborator

Se pune în evidenţă:

eritrocitoză, leucocitoză neutrofilă pe contul limfocito- şi eozino-peniei;
creşte fibrinogenul, colesterolul, Na, CI şi scade P, K seric (osteoporoza).

Hormonii serici:

creşte concentraţia serică de ACTH, cortizol, testosteron şi a metaboliţilor - 17 - OHCS şi 17 - KS, uneori şi PRL. Poate fi scăzut nivelul de FSH, LH, TSH, STH;

EKG - semne de hipokaliemie - PQ scurtat, QT alungit, QRS de amplitudine crescută, segmentul ST subdenivelat, T aplatizat sau negativ, unda U - vizibilă.

Investigaţii imagistice

Radiografia craniului cu centrarea şeii turceşti, TC, RMN deseori pun în evidenţă lărgirea intrării şelare, balonarea, deformarea, osteoporoza şeii.

Ecoscopia, pneumosuprarenografia, TC, RMN pot decela hiperplazia bilaterală a suprarenalelor, uneori adenomatoasă.

Radiografia oaselor certifică osteoporoză, fracturi consolidate dificil cu pseudoarticulaţii.

Testul cu dexametazon

Se administrează câte 2 mg fiecare 6 ore pe parcursul a 2 zile. In boala Itsenko-Cushing scade excreţia de 17-OHCS şi 17-K.S cu peste 50%, iar în sindromul Cushing aceasta rămâne neschimbată. Diagnosticul diferenţial se face cu:

sindromul Cushing;
secreţia ectopică de ACTH în tumorile bronhopulmonare, mai rar timice, gastrice, pancreatice, medulare, tiroidiene, feocromocitom;
bazofilism juvenil;
diabetul hipertensivilor;
hipercortricismul indus de supradozare de corticosteroizi şi adrenocorticotropină;
hipercorticismul funcţional (obezitate, sportivi, sarcină, etilism);
psihoză, depresie, anorexia nervoasă.

Tratamentul obiective şi metode de realizare

Blocarea hipertoniei hipotalamo-hipofizare prin terapie neuromodulatorie:

ciproheptadină (peritoi, periactin), tablete a câte 4 mg, blochează secreţia de CRF şi receptorii serotoninici, inhibînd secreţia de ACTH. Se începe tratamentul cu 12 mg/zi, crescând doza treptat timp de 2 săptămâni până la 24 mg/zi, menţinându-se uneori şi până la 5 ani;
bromocriptină. Este eficientă în cazurile însoţite şi de hiperprolactinemie (vezi tratamentul sindromului hiperprolactinic);
rezerpină, 1 mg/zi. Asigură supresia hipotalamo-hipofizară şi scade tensiunea arterială.

Anularea sindromului tumoral şi endocrinofuncţional hipofizar prin:

adenomectomie, preponderent transsfenoidală, deoarece predomină microadenoamele intrahipofizare. Ablaţia este dificilă (adenomul nu este incapsulat), cu posibilă insuficienţă hipofizară, diabet insipid, recidive;
radioterapia este o metodă de distracţie des recomandată, date fiind dimensiunile mici ale adenoamelor ACTH secretaire. Se aplică metodica şi dozele menţionate la tratamentul adenoamelor hipofizare, alternând iradierea cu terapia medicamentoasă. Unii autori preferă protonoterapia într-o şedinţă unică, cu repetarea ei în 90% cazuri la 12 luni.

Abolirea hiper funcţiei corticosuprarenale este recomandată bolnavilor cu forme grave, persistente ale catabolismului proteic, osteoporozei şi hipertensiunei arteriale: suprarenalectomia subtotală, combinată. Se înlătură suprarenala mai mare şi mai deformată, apoi, la necesitate, peste o lună şi mai mult, se înlătură o parte din a doua suprarenală. Astfel, se evită insuficienţa corticosuprarenală brutală.

Prevenirea instalării sindromului Nelson se realizează prin utilizarea radioterapiei hipofizare peste o lună de la adrenalectomie.

Distrugerea chimică a corticosuprarenalelor poate fi recomandată până la şi după adrenalectomie şi se obţine prin administrare de:

lysodren (mitotan, hloditan, orimiten), tablete a 500 mg, cu doza de atac de 8 - 10 g/zi, urmată de doza de întreţinere de 3 - 5 g/zi pentru câţiva ani.

Blocarea biosintezei hormonilor CSR prin anularea efectelor unor enzime:

cytadren , câte 250 mg - 2 g/zi;
metyrapon (metopiron ), câte 250 mg - 1,5 g/zi;
ketoconazol (nizoral ), 400 mg/zi.

Blocarea receptorilor steroizi:

mefipriston (RU-486), antagonistul receptorilor de progesteron, glucocorticoizi.

Inlăturarea tulburărilor de metabolism se poate obţine prin administrare de:

timalin, T- activin, la scăderea imunităţii;
retabolil, 0,5 g, i.m., repetate peste 14 zile, stimulează anabolismul proteic;
spironolactonă (verospiron), 50 - 100 mg, scade hipertensiunea in- tracraniană şi alcaloza hipokaliemică;
biguanide (sulfonilureice, insulină - mai rar), în diabetul zaharat steroid;
hipotensive, glicozizi cardiaci, antibiotice , ş.a. - la necesitate.