Diabet zaharat - definire clasificare

Diabetul zaharat prezintă un grup de boli metabolice caracterizat prin hiperglicemie cronică ca urmare a defectelor în secreția și/sau acțiunea insulinei. Acestea sunt însoțite de modificări în metabolismul lipidic și proteic, ceea ce pe termen lung induce complicații cronice cu lezarea unor organe importante: inima, ochi, rinichi și nervi.

Majoritatea tulburărilor metabolice și a complicațiilor induse de diabetul zaharat pot fi controlate și chiar prevenite printr-un management clinic. In lipsa lui calitatea vieții persoanei cu diabet se afectează grav prin reducerea speranței de sănătate și de viață (OMS, 1998).

Complicațiile cronice ale diabetului zaharat sunt în cea mai mare parte produse prin:

• macroangiopatie, adică ateroscleroza arterelor mari și mijlocii manifestate clinic sub formă de': cardiopatie ischemică, boli cerebrovasculare, arteriopatie periferică a membrelor inferioare și anevrismul aortic;
• microangiopatie, caracterizată prin lezarea capilarelor și arteriolelor din tot corpul, exprimată sub formă de retinopatie și nefropatie;
• neuropatia somatică și vegetativă cauzată de lezarea celor două tipuri de nervi cu multiple expresii clinice;
• piciorul diabetic, o complicație cauzată de arteriopatia, neuropatia și infecțiile piciorului. în forma avansată apar ulcerații și chiar gangrenă, care, în lipsa unui tratament adecvat, pot duce la amputația membrului.

Complicațiile acute specifice sunt, în principal, produse prin:

• hiperglicemie și/sau hipoglicemie;
• cetoacidoză;
• mai rare sunt stările de hiperosmalaritate excesivă indusă de creșterea exagerată a glicemiei și, în cazuri foarte rare, de acidoză lactică.

Clasificarea diabetului zaharat

OMS în 1980, 1985 a publicat următoarea clasificare a diabetului zaharat și a unor categorii înrudite de intoleranță la glucoză (OMS, 1980, 1985)'.

Grupe clinice

Diabet zaharat:

• Diabet zaharat insulino-dependent (tip 1);
• Diabet zaharat insulino-independent (tip 2) (cu obezitate, fără obezitate); 
• Diabet zaharat legat de malnutriție;
• Alte tipuri de diabet, asociat cu anumite stări și sindroame:

1. afecțiuni pancreatice;
2. afecțiuni de etiologie hormonală;
3. afecțiuni provocate de medicamente;
4. anomalii ale insulinei și receptorilor săi;
5. anumite sindroame de origine genetică;
6. diverse.

Scăderea toleranței la glucoză (1GT = impaired glucose tolerance).

1. cu obezitate;
2. fără obezitate;
3. asocieri cu anumite stări și sindroame.

Diabetul zaharat gestațional.

Grupe de risc statistic:  subiecți cu toleranță la glucoză normală, dar cu risc sporit de diabet:

1. anomalie prealabilă a toleranței la glucoză (diabet latent);
2. anomalie potențială a toleranței la glucoză (diabet potențial).

în 1998 OMS a propus o nouă clasificare a diabetului zaharat care cuprinde tipurile etiologice și stadiile clinice ale bolii (OMS, 1998)

Clasificarea etiologică a diabetului zaharat, OMS, 1998

Tipul I produs prin deficit absolut de insulină ca urmare a distrucției celulelor beta:

• subtipul autoimun;
• subtipul indiopatic.

Tipul II cauzat de un deficit de insulina produs prin scăderea capacității secretarii beta insulare și/sau insulinorezistență.

Tipuri specifice produse prin:

• deficite genetice ale celulelor beta;
• defecte genetice ale acțiunii insulinei;
• pancreatopatii exocrine: pancreatice, tumori, pancreatectomii, hemo- cromatoză;
• endocrinopatii: Sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom;
• medicamente sau substanțe chimice: acid nicotinic, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, goniști alfa și beta adrenergici, tiazide, dilantin, alfa interferom, pentamidină, vacor;
• infecții: rubeolocongenitală, virusul citomegalic;
• forme rare autoimune;
• sindroame genetice rare.

Diabetul gestațional este produs prin mecanismele tipului 1 sau 2 și apare în timpul sarcinii.

Clasificarea clinico-stadială cuprinde stadiile evolutive ale diabetului indiferent de etiologie (OMS, 1998).

Stadiul de normoglicemie în care, prin teste speciale, se poate identifica prezența markerilor diabetogenezei, dar care încă nu s-au validat în hiperglicemie (de exemplu, markeri imunologici). Alteori acest stadiu reflectă normalizarea glicemiei în urma terapiei.

Stadiul de scădere a toleranței la glucoză (STG) sau a glicemiei bazală modificată (GBM) care reflectă trecerea de la normoglicemie la hiperglicemie. STG și GBM nu reprezintă entități clinice, ci o categorie de risc crescut atât pentru apariția diabetului, cât și pentru patologia cardiovasculară. Ele sunt adesea asociate cu sindromul metabolic (Sindromul X metabolic sau sindromul insulinorezistenței).

Stadiul de hiperglicemie sau diabetul propriu-zis care, indiferent de cauză, se subdivizează în trei subtipuri în iunc.ie de tratamentul cu insulină:

• subtipul cu necesități de insulină pentru supraviețuire care corespunde vechiului tip insulino-dependent;
• subtipul cu necesități de insulină pentru control care se întâlnește în tipul II, tipurile specifice și diabetul zaharat gestațional;
• subtipul fără necesar de insulină, întâlnit în tipul II și în anumite tipuri specifice.

Clasificarea etiologică și stadială a diabetului (OMS, 1998).

• IT - insulinoterapie,
• DZ - diabet zaharat,
• GBM - glicemie bazală modificată,
• STG - scăderea toleranței la glucoză.

Tabelul 1

Notă: Noua clasificare (OMS, 1998) oferă avantaje certe, dar în același timp trebuie de menționat că evidențierea practică a variantelor etiologice este dificilă sau, în anumite cazuri, chiar imposibilă. în aplicarea practică a acestei clasificări prezintă importanță insulinoterapia, iar elementele ei sunt utile diagnosticului final.

Impactul diabetului zaharat

Impactul epidemiologie

Diabetul este o boală globală, deoarece are o frecvență de 3-5% din populația globului. Tipul II este cel mai frecvent, atingând o prevalență de 8% ia persoanele între 45-55 de ani. Se presupune că 90% dintre cazurile de diabet sunt de tip II. Frecvența tipului I este mult mai redusă. Multe persoane cu diabet de tip II nu sunt depistate. Se știe, că la fiecare caz de diabet cunoscut (diagnosticat) revine un caz de diabet nedepistat.

Experții OMS au estimat că în 1995 în lume erau 135 milioane de adulți cu diabet zaharat, iar în 2025 această cifră va constituie 300 de milioane. Creșterea va afecta, în special, țările în curs de dezvoltare. .

În prezent, în Republica Moldova sunt înregistrate peste 30 000 de persoane cu diabet zaharat.

Impactul medico-social

Impactul medical al diabetului este:

• complexitatea îngrijirii pe timp nelimitat a persoanelor afectate;
• frecvența înaltă a complicațiilor și comorbidității, în special prin boli cardiovasculare, care sporesc dificultățile terapeutice;
• problemele ridicate de dezintegrarea socio-profesională și familială a persoanelor cu diabet;
• creșterea mortalității care printre persoanele trecute de 45 de ani s-a dublat, fiind mult mai mare decât printre persoanele fără diabet. în 65% din cazuri moartea survine ca urmare a cardiopatiei ischemice și bolii cardiovasculare.

Impactul economic

Impactul economic se apreciază prin costul direct și indirect. Primul este format din cheltuelile rezultate din screening, diagnostic, îngrijire, profilaxie și cercetare. Costul indirect rezultă din scăderea productivității muncii ca o consecință a concediilor medicale, disabilității sau mortalității înaintea pensionării. Costul direct și indirect al diabetului în țările europene ajunge la 614% din bugetele alocate sănătății.

Repartiția cheltuielilor se prezintă astfel:

• 80,9% pentru bolnavii internați;
• 8 % pentru cei din ambulator;
• 8,8% pentru medicația specifică;
• 2,4% pentru alte acțiuni, cum ar fi reabilitarea sau autoîngrijirea.

Se estimează că persoanele cu diabet consumă de 2-4 ori mai mulți bani din buget decât populația totală, din care cauză costul indirect este aproximativ de 1,3-1,5 ori mai mare decât cel direct. În Republica Moldova din bugetul Ministerului Sănătății este asigurat costul direct al diabetului, pentru tratamentul antibiabetic, tratamentul bolnavilor internați și pentru cei din ambulator.

Etiopatogenia diabetului zaharat

Deficitul de insulină înregistrat în diabetul zaharat este cauzat de interacțiunea factorilor genetici, stilul de viață nesănătos și alți factori dobândiți.

Rezultatul acestei interacțiuni este inducerea mecanismelor diabetogene fundamentale: distrucția celulelor beta, așa cum se întâmplă în tipul 1, defectul în secreția și/sau acțiunea insulinei, caracteristică tipului II, sau combinarea acestora, întâlnită în tipurile specifice și în diabetul gestațional.

Etiopatogenia diabetului de tipurile I și II a fost studiată detaliat abia în ultimii ani, fapt ce a permis delimitarea lor ca entități nozologice aparte.

Particularitățile etiopatogenice ale diabetului zaharat de tip I

Diabetul zaharat de tip I este considerat la ora actuală o afecțiune autoimună cu etiologic multifactorială, produsă de interacțiunea mai multor factori genetici și de mediu, a căror consecință este distrucția progresivă a celulelor beta-pancreatice (cele care sintetizează insulină) și, în final, deficitul absolut de insulină endogenă.

Această afirmație este valabilă pentru majoritatea cazurilor de diabet zaharat de tip 1 (peste 90%), însă există cazuri (mai ales la populația de culoare din Africa) cu un tablou tipic pentru acest tip de diabet (deficit absolut de insulină) însă nici unul dintre markerii procesului auto- imun nu poate fi evidențiat. în unele cazuri distrucția celulelor beta și deficitul absolut de insulină pot fi de etiologie toxică (intoxicația cu pesticidul Vacor), infecțioasă (rubeola congenitală) sau chirurgicală (pancreatectom ii).

Până la mijlocul anilor '60 (deci, după circa 45 de ani de la descoperirea insulinei), diabetul zaharat de tipul 1 era considerat ca o boală cu etiologie necunoscută. în 1964 a fost descoperită prezența infiltratului limfomonocitar în insulele pancreatice (Langerhans) ale pacienților decedați la scurt timp după diagnosticarea diabetului, procesul fiind numit “insuliță.

în anii 70 a fost semnalată asocierea frecventă a diabetului de tip I cu alte afecțiuni autoimune (tiroidita Hashimoto, boala

Addison, anemia pernicioasă), iar mai târziu asocierea cu diverse serotipuri ale complexului major de histocompatibilitate (HLA).

A urmat identificarea primilor anticorpi organospecifici (anticorpii antiinsulină pancreatică - ICA), diverselor “teorii virale”', descrierea altor antigene și anticorpi specifici și a rolului unor mediatori imunologici (citokine, oxidul nitric, ș.a.), precum și numeroase studii epidemioiogice care au argumentat rolul unor factori de mediu în dezvoltarea diabetului,

Argumente epidemioiogice în favoarea etiologiei multifactoriale a diabetului zaharat de tip I sunt:

• Gradul de concordanță în apariția diabetului de tip I la gemenii monozigoți (cu echipament genetic identic) este de 36%, Deci, factorilor genetici li se poate atribui aproximativ 30% din predispoziția pentru diabetul zaharat de tip I. Riscul pentru acest tip de diabet este de 0,4% în plan global, de 6% pentru cei cu frate diabetic, de 8% pentru cei cu tată diabetic și de 3% pentru cei cu mamă diabetică, Cu toate acestea, la marea majoritate a subiecților cu diabet zaharat de acest tip (peste 85%) nu se pot identifica antecedente familiale.

• Existența unor mari variații geografice ale prevalentei diabetului zaharat de tip I, de exemplu, în Finlanda ea este de 18 ori mai mare decât în Japonia, în Republica Moldova se semnalizează o incidență scăzută a diabetului de tip I.

• Existența unei variații sezoniere a incidenței diabetului zaharat de tip I, aceasta fiind mai mare toamna și iama (coincide cu episoadele de viroză).

Predispoziția genetică în diabetul zaharat de tip I

Deși la ora actuală transmiterea unei predispoziții genetice pentru diabetul zaharat de tip I este unanim acceptată, ea nu s-a dovedit a fi, în termeni mendelieni, nici dominantă, nici recesivă. Se presupune că ea este condiționată de o combinație genetică (probabil localizarea în complexul HLA), dotată cu o penetranță mare, care influențează alte locusuri de pe alți cromozomi, care au un efect aditiv.

Argumentele cele mai concludente privind componenta genetică a etiopatogeniei diabetului zaharat de tip I provin din studiile complexului major de histocompatibilitate (HLA), ale cărui gene sunt situate pe brațul scurt al cromozomului șase. S-au stabilit, genele care codifică sinteza unor polipeptide, care apoi alcătuiesc molecula HLA, situate pe membrana tuturor celulelor din organism și care inițiază și/sau amplifică răspunsul imun, dar asigură și toleranța imunologică pentru structurile proprii (seif) printr-o colaborare complexă cu macrofagii și limfocitele T.

Studiile inițiate în anii '70 au demonstrat o asociere frecventă a diabetului zaharat de tip I cu genotipurile HLA-B|5 și HLA-Bg. Lipsa acestor genotipuri la diabeticii care nu necesită insulină a constituit argumentul primei subdivizări etiopatogenetice a diabetului zaharat de tip I (insulino-dependent) și tip II (non-insulinodependent).

Ulterior a fost studiată regiunea DR, constatându-se că peste 95% dintre diabeticii de tip 1 sunt purtătorii haplotipurilor HLA-DR, sau HLA-DR4, (prezente și la 50% din populația globului).

în mod obișnuit, celulele beta-pancreatice nu conțin la suprafața lor molecule HLA din clasa a Il-a (DR). în anumite condiții, prezența acestora, în asociere cu hiperexprimarea proteinelor din clasa I, pot transforma celula beta (componentele membranoase ale acesteea sau chiar intra- celulare) în țintă pentru un intens atac autoimun (această ipoteză nu a fost confirmată întrutotul). S-a stabilit că prezența diverselor haplotipuri HLA-DR constituie pentru purtători un risc relativ pentru dezvoltarea diabetului zaharat de tip I. Purtătorul unui haplotip DR3/DR4 are un risc relativ de șase ori mai mare de a face diabet zaharat de tip 1, decât purtătorul unui haplotip DR3/ DR3.

Studiile ulterioare au demonstrat un risc și mai mare pentru cei la care, pe lângă haplotipurile DR3 sau DR4 este prezent și haplotipul DQBr Pentru acesta din urmă au fost identificate chiar și mutații genetice punctiforme care, ducând la înlocuirea unui aminoacid în structura moleculei HLA, sporesc riscul diabetogen.

Au fost descrise și haplotipurile HLA, foarte rar întâlnite la diabeticii de tip I, considerate, ca “protect” cum sunt HLA-DR, și chiar unele variante ale HLA-DQB r Complexitatea predispoziției genetice pentru diabetul zaharat de tip I este amplificată și de descrierea altor posibile variații haplotipice (cum sunt cele din regiunea care codifică sinteza insulinei, sinteza receptorilor limfocitelor T și a imunoglobulinelor).

Rolul factorilor de mediu în etiopatogenia diabetului zaharat de tip I

Intervenția unor factori de mediu, care să valideze predispoziția genetică, a fost și continuă să fie o ipoteză tentantă. Unele haplotipuri HLA sunt “diabetogene” la unele populații, însă neutre la altelea.

Dintre factorii de mediu cel mai invocat sunt virusurile (în baza datelor epidemiologice), deși nici pentru unu! nu este dovedită implicarea constantă. Virusurile pot avea un efect citolitic sau de arpoFsare a procesului autoimun. Posibile implicații s-au stabilit pentru virusul parotiditei acute epidemice (care uneori precede declanșarea diabetului), virusul Coxackie B4 (similitudini cu unele antigene membranare ale celulei beta), retrovirusuri, virusul rubeolei, virusul citomegalic și virusul Epstein-Barr.

O ipoteză interesantă este cea privind implicarea unor factori alimentari cum ar fi unele proteine din laptele de vacă (atunci când ei este introdus prea devreme în alimentația copiilor), nitrozaminele și cafeaua (consumate de copii).

Indicatori ai rolului procesului imunologic în etiopatogenia diabetului zaharat de tip I

Aceștea pot fi identificați serologic sau citochimic și au valoare pre- dictivă și diagnostică.

Anticorpii antiinsule pancreatice (Islet Cell Autoantibodies, ICA):

• au fost primii anticorpi organospecifici identificați (1974);
• fac parte din clasa IG și se dozează prin imunofluorescență indirectă, concentrația lor exprimându-se în unități (Juvenile Diabetes Foundation),
• sunt prezenți la 70-90% (valoare diagnostică) dintre pacienții cu diabet zaharat de tip I, uneori cu mulți ani înaintea debutului (valoare predictivă), la 9-16% dintre cei cu diabet zaharat de tip II (aceștia constituie un subgrup cu diabet zaharat autoimun cu debut tardiv), și la rudele de gradul I ale diabeticilor;
• pot dispărea în timp, prezența lor fiind însă corelată cu severitatea insulinodeficienței.

• excesul de hormoni de contrareglare;
• hipercortizolemia;
• excesul de hormon paratiroidian.

Factorii care inhibă instilinosecreția:

• malnutriția intrauterină sau la nou-născut;
• hiperglicemla (glucotoxicitatea);
• carențe nutriționale majore;
• deficitul în vitamine.

Patogenia tulburărilor metabolice în diabetul zaharat de tip 2.

Deficitul sever de insulină, rezultat din distrugerea celulelor beta, perturbă, în diferită măsură, toate secvențele homeostazel glucozel:

• Producția hepatică de glucoză este crescută, nefilnd controlată de însulină, ceea ce induce hiperglicemie bazală.
• Captarea glucozei de către țesuturi este redusă atât din cauza deificiltului de insulină, cât și a unui grad înalt de insulinorezistență, probabil prin mecanism postreceptor sau prin diminuarea activității tirozin-kinazice a receptorului. Ambele accentuează hiperglicemla postprandială.
• Lilpoliza de la nivelul țesutului adipos nu mai este inhibată de insulină. Ca rezultat, în sânge apare o cantitate mare de acizi grași liberi. Aceștea, pe de o parte, inhibă captarea glucozei în mușchi (conducand la agravarea hiperglicemiei), îar pe de o altă parte, stimulează la nivelul ficatuiui sinteza trigliceridelor și VLDL (una dintre cauzele dislipidemiei din diabet), cetogeneza și gluconeogeneza (producția hepatică de glucoză și, deci glicemia bazală).
• Cetogeneza poate fi mult exagerată în cazul deficitului sever de insulină, constituind cauza cetoacidozei.

Așadar, diabetul zaharat de tip I sc caracterizează prin:

• Hiperglicemle bazală din cauza creșterii producțlei hepatice de glucoză;

• Hiperglicemie postprandială exagerată produsă de:

• scăderea captărn glucozeide către mușchi și adipocite;

• absența acțiunii limitate a insulinei asupra glilcemiei postprandiale.

Patogenia tulburărilor metabolice în diabetul zaharat de tip 2

Cele două mecanisme diabetogene fundamentale din tipul II sunt scăderea secreției de insulină și insulinorezistența. Ele se influențează reciproc, insulinorezistența inducând deficitul insulinic și invers.

In final, ele produc:

• hiperglicemia bazală prin creșterea producției hepatice de glucoza, cauzată inițial de deficitul secretor beta-insular; la care se adaugă ulterior insulinorezistența (ficatul este „rezistent” la insulina endogenă secretată, normal sau chiar exagerat).
• hiperglicemia postprandială cauzată, în special, de deficitul de secreție a insulinei ca răspuns la absorbția glucozei din tractul digestiv.

Insulinorezistența din diabetul zaharat de tip ll este produsă prin:

• Defect de legare de receptor specific, cauzat de obezdtate și hiperinsu- linism (receptorii sunt normali, dar au o activitate redusă).
• Defect postreglare sau postreceptor (defecte intracelulare), care ar induce, printre altele, limitarea transportului glucozei prin membrană cu ajutorul transportatorului specific GLUT - 4, aflat în mușchi și țesutul adipos. Acest defect ar explica, de fapt, scăderea captării glucozei de către țesuturile insulinosensibile.

Alte consecințe ale insulinorezistenței în diabetul de tip II sunt:

• Hiperlipoliza din țesutul adipos, prin care o cantitate exagerată de acizi grași liberi sunt eliberați în circulație. Ea se poate produce prin scăderea activității lipazei hormonosensibile din țesutul adipos, care devine „rezistentă” la acțiunea insulinei. Consecințele sunt accentuarea insulinorezistenței în mușchi și ficat prin hiperfluxul AGL la acest nivel.
• Scăderea activității lipoprotein lipazei, care devine și ea „rezistentă”, producând hipertriglicoridemie (creșterea VLDL) și scăderea HDL.

Concluzii

Diabetul zaharat este produs prin interacțiunea factorilor genetici (poli- genici), a stilului de viață nesănătos și a altor factori dobândiți. Aceștea induc mecanismele diabetogene fundamentale: distrugerea celulelor beta-insulare, insulinorezistența și scăderea secreției de insulină.

Diabetul de tip I este consecința interacțiunii dintre factorii genetici și cei dobândiți, care prin mecanisme mediate imunologic produc distracția celulelor beta-insulare. Predispoziția genetică este insuficient cunoscută, iar dintre factorii dobândiți sunt menționate infecțiile virale.

Diabetul de tip II este consecința a două mecanisme: scăderea secreției de insulină și insulinorezistența. Ambele se influențează reciproc, fiind determinate de factori genetici și dobândiți. Se menționează rolul diabetogen al obezității abdominale, malnutriției intrauterine, hormonilor de contrareglare, stresului, sarcinei și, probabil, al sedentarismului.

Insulinorezistența este produsă prin factori genetici și dobândiți (obezitate, sedentarism). Aceasta joacă un rol deosebit nu doar în diabetogeneză, dar și în aterogeneză și patologia cardiovasculară aterosclerotică, datorită asocierii cu factorii de risc cunoscuți:

• obezitatea abdominală,
• hipertensiunea,
• dislipidemiile (sindromul X metabolic).