Hormonii pancreasului endocrin

Pancreasul este un organ impar, situat retroperitoneal și care secretă enzime digestive (partea exocrină) și diverși hormoni (partea endocrină). Partea endocrină a pancreasului este reprezentată prin insule descrise în 1869 de Langerhans.

Insulele pancreatice (insulele Langerhans) sunt repartizate difuz în parenchimul exocrin al pancreasului, alcătuind 1 -1,5% din volumul total al acestuia și au în diametru 50-400 milimicroni (majoritatea insulelor au în diametru 200 milimicroni). În pancreasul omului matur pot fi depistate de la 170 mii până la 2 milioane de astfel de insule.

In embriogeneză, pancreasul se dezvoltă din două proeminențe ale duodenului: din una se formează capul, iar din a doua - corpul și coada. Formarea insulelor în pancreasul omului începe în a 10-a zi, iar la a 1 l-a zi în ele apare deja insulina, nivelul căreia rămâne relativ stabil în perioada de la a 12-a până la a 14-a zi de gestație, apoi (zilele 14-20) crește. La a I l-a zi de dezvoltare se identifică de asemenea producerea de glucagon. Nivelul acestuia depășește de câteva zeci de ori nivelul insulinei.

Țesuturile endocrin și exocrin ale pancreasului se dezvoltă din epiteliul pancreatic embrionar. Mecanismele, ce realizează diferențierea acestui țesut în țesut acinos și țesut insular, nu sunt complet studiate. Din țesutul mezenchimal a fost căpătat un factor ce stimulează ADN, ARN și sinteza în epiteliul pancreatic al embrionului și care realizează, probabil, controlul asupra proliferării și diferențierii epiteliului pancreatic în țesut acinos și celulele beta.

Se consideră că celulele endocrine se dezvoltă din canaliculele pancreasului de origine endodermaiă. Totodată, unii savanți sunt de părerea că insulele pancreasului și celulele cromafine ale tractului gastrointesti-nal reprezintă produși ai celulelor netiro-ectodermale ale crestei nervoase, care în stadiile inițiale de dezvoltare au migrat în sectorul anterior al tubului intestinal.

Insulele pancreasului au o vascularizare capilară bogată, aceasta formând o rețea sinusoidă. Printre fibrele nervoase depistate în insule au fost identificate atât elemente nervoase colinergice, cât și adrenergice. Stimularea sistemului nervos simpatic deprimă secreția insulinei, iar stimularea sistemului nervos parasimpatic o sporește.

Celulele insulare conțin granule secretorii, înconjurate de membrane. Comparativ cu mitocondriile celulelor acinoase, mitocondriile celulelor insulare sunt relativ mai mici. Complexul Golgi este situat lângă nucleu, rețeaua endoplasmatică granulară și polizomii sunt dispersați în toată citoplasmă. Sunt prezenți relativ nu prea mulți lizozomi, fiind clar determinat sistemul microtubular-microvilozitar, de mare importanță în procesele de eliminare a hormonului din celule.

Insulele Langerhans sunt reprezentate prin celulele de tip a, p, delta, G, E, F. Celulele a constituie 20- 25% din componența celulară a insulelor și prezintă locul de formare a glucagonului. La om și la cobai ele sunt situate aproape uniform pe toată suprafața insulei. Predomină însă celulele-beta (75-80%), în care se sintezează și se depozitează insulina. Aceste celule conțin granule dreptunghiulare cu o matrice cristalină înconjurată de un material amorf.

Celulele delta reprezintă locul de formare a somatostatinei. La microscopia electronică a pancreasului uman, în ele se depistează granule secretorii mari rotunjite, care se deosebesc de granulele celulelor a și p.

La microscopia electronică se determină specia celulelor delta, care conțin granule de dimensiuni mai mici, numite celulele G. Se consideră că ele reprezintă sediul de formare a gastrinei. Mulți autori au descris celule G identificate cu ajutorul microscopului electronic. Acestea nu conțin granule secretorii, în citoplasmă lor fiind prezenți reticulul endo-plasmatic și mitocondriile. Se presupune că celuIele-G sunt cambiale și servesc ca sursă pentru formarea celorlalte celule insulare.

Celulele E conțin granule relativ mari, de formă variabilă. Fiind cercetate cu ajutorul microscopiei electronice, ele pot fi deosebite clar de granulele secretorii ale celulelor a, p și delta.

Celulele F sau celulele PP conțin granule de dimensiuni mai mici decât granulele a, p și delta. Aceste celule se localizează în partea periferică a insulelor Langerhans, fiind identifice și printre celulele exocrine și epiteliale ale dutelor pancreasului.

Insulina

In 1921 Banting și Bestau căpătat din pancreasul de câine un extract ce combătea hiperglicemia și glucozuria. Peste un an au fost obținute preparate comerciale de insulină, utilizate la tratarea bolnavilor de diabet. în anul 1921 acțiunea insulinei a fost descrisă de Păulescu. Structura chimică a insulinei a fost descifrată în 1953 de Sânger și colaboratorii săi.

Insulina reprezintă o polipeptidă constituită din două lanțuri, care includ 51 de aminoacizi. Lanțul A conține 21 de aminoacizi, lanțul B - 30. Ambele lanțuri conțin punți disulfidice între radicalii de cisteină în pozițiile B7 și A7, Bl9 și A20. Lanțul A mai include o punte disulfidică care leagă radicalii de cisteină în pozițiile A6-11.

Consecutivitatea aminoacizilor în molecula insulinei a fost studiată la peste 25 de specii de animale. Insulina umană și insulina porcină au cea mai apropiată componență aminoacidică, deosebindu-se numai printr-un aminoacid în poziția B₃₀: în insulina umană aici este situată treonina, iar în cea porcină - alanina. Diverse varietăți de insulină se deosebesc nu numai prin componența aminoacidică, dar și prin spirala alfa, care determină structura secundară a hormonului.

Mai compusă este structura terțiară, care formează segmente (centre) responsabile de activitatea biologică și proprietățile antigenice ale hormonului. Structura internă a moleculei de insulină are mare importanță în interacțiunea ei cu receptorul și în manifestarea acțiunii biologice. Cercetările cu ajutorul razelor Roentgen au relevat că unitatea hexameră a zinc-insulinei cristaline constă din trei dimeri. Dimerii insulinei sunt legați în cristale prin punți de hidrogen în pozițiile B₂₄ și B₂₆ale grupelor peptidice.

În soluție, molecula de insulină trece ușor în stare de agregare, care depinde de temperatură, pH și conținutul de zinc. Insulina cristalină conține, de regulă, 0,3—0,6% zinc. Masa moleculară a insulinei alcătuiește aproximativ 6000, la o valoare alcalină a PH-ului, și aproximativ 12 000 la o valoare acidă a acestuia. în caz de creștere a conținutului de zinc, apar forme agregate cu masa moleculară de la 50 000 până la 300 000.

Donald F. Steiner a demonstrat că în procesul de biosinte-ză se formează mai întâi molecula proinsulinei, de la care se desprinde apoi molecula de insulină și de peptidă C. Sinteza proinsulinei are loc în ribo-zomii rețelei endoplasmatice ordinare. Studiile recente au arătat că inițial se formează preproinsulina, care în microzomi se transformă foarte repede în proinsulină, transportată din cisterne în complexul Golgi.

Perioada de la inițierea sintezei insulinei până la trecerea ei în complexul Golgi alcătuiește circa 20 min. în complexul Golgi are loc convertirea proinsulinei în insulina. Reacția este dependentă de energie, iar pentru realizarea ei sunt necesare 30-60 min. Se consideră că insulina se formează din proinsulină nu numai în complexul Golgi, dar și în granulele secretorii nou-formate, sau în «progranule», care părăsesc complexul Golgi și se plasează în citoplasmă celulară. în aceste granule, procesul de formare a insulinei din proinsulină se realizează pe parcursul mai multor ore.

Convertirea proinsulinei în insulină se realizează cu participarea a două tipuri de enzime proteolitice: a enzimei analogice cu tripsina și a carboxipeptidazei B. Ultima este necesară pentru scindarea fragmentului C-terminal, care rezultă din forma intermediară a proinsulinei - intermediata I, în care peptida C este despărțită de grupa terminală a lanțului A. Exista și o alta formă a proinsulinei - intermediata II, în care peptida C este despărțită de terminalul C al lanțului B. Astfel, granulele pe lângă insulină și peptida C (94%), conțin de asemenea proinsulină, intermediate (circa 6%) și ioni de zinc.

Pe măsura biosintezei insulinei, în celulele p se formează progranule, sau vacuole condensatoare, care se deosebesc de granulele mature după duritate. O dată cu maturizarea, duritatea granulei crește, în special în centrul ei, unde insulina, formată din proinsulină, se cristalizează cu participarea zincului. Peptida C eliberată rămâne în spațiul ce înconjoară cristalele de insulină.

Rolul zincului în formarea granulelor încă nu este clar. Cu toate acestea s-a stabilit că majoritatea zincului ce se conține în insulele pancreasului se găsește în granule și, după cum s-a menționat mai sus, se eliberează în perioada secreției insulinei. Secreția insulinei se realizează prin emiocitoză: migrarea granulelor spre membranele celulelor P, contopirea granulelor cu membrana celulară, dizolvarea membranei în locul de contact și, în sfârșit, extruzia emiocitotică a granulei - excavarea conținutului granular în exterior.

Acest proces de transportare a granulelor spre membrana celulară se realizează prin sistemul microtubular-vilos. Microtubii se formează prin polimerizarea subunităților proteinice (tubuline) și în multe tipuri de celule canaliculare polimerazate se află în echilibru dinamic cu polul subunităților lor, AMPc și ionii de calciu, care influențează secreția insulinei, modifică echilibrul între subunități și microtubi în direcția poli-merizării microcanaliculelor.

Nu este exclus că această influență a AMPc asupra sistemului microcanalicular se realizează prin fosforilarea proteini-lor microcanaliculare. Microcanaliculele sunt capabile de a se contracta și a se relaxa deplasând granulele spre membrana plasmatică.

Microvilozitățile (microfilamentele), fiind parte componentă a sistemului microtubular-vilos, sunt localizate la periferia celulei și contactează direct cu membrana plasmatică. Când granula, ce conține insulină, se apropie de membrană, microvilozitățile parcă o acoperă, conducând-o spre membrana celulară unde realizează procesele de contopire și dizolvare a membranei în punctul de contact, favorizând astfel procesul de extruzie - descărcarea granulei, evacuarea conținutului acesteea în exterior. Ca urmare a schimbării proprietăților fizice ale mediului, are loc desprinderea zincului, insulina cristalină devenind solubilă.

Funcția celulelor p constă în menținerea homeostazei energetice în organism, iar receptorii energetici ai acestor celule acceptă devierile minime ale concentrației în sânge ale moleculelor din care fac parte:

• glucoza
• aminoacizii
• corpii cetonici
• acizii grași

Concentrațiile fiziologice ale d-glucozei, L-aminoacizilor, corpilor cetonici și ale acizilor grași stimulează secreția insulinei, în timp ce metaboliții (lactatul, piruvatul, glicerina) nu o influențează. Vom menționa că acțiunea stimulatoare a corpilor cetonici, acizilor grași și aminoacizilor se manifestă la un anumit nivel (substimula-tor) al glucozei, de aceea în acest context ar fi mai corect de a numi aceste substanțe stimulatori glucozodependenți ai secreției insulinei.

Astfel, nivelul glucozei în sânge reprezintă cel mai important factor de reglare a secreției insulinei. însă mecanismul exact al acțiunii glucozei asupra secreției insulinei nu este cunoscut. în prezent se promovează două teorii. Conform primei, glucoza se leagă cu glucoreceptorul specific, situat pe membrana celulei p, formând complexul respectiv, care stimulează eliberarea insulinei nemijlocit sau prin intermediul «mesagerului secundar». S-a stabilit că transportarea glucozei prin membrana celulară este realizată de o proteină, a cărei structură încă nu este precizată.

Conform celei de a doua teorii, stimularea secreției insulinei are loc în urma formării metabo-liților glucozei în celulele beta, acumularea cărora reprezintă «semnalul inițial» pentru secreția insulinei.

Paralel cu glucoreceptorii, pe membrana celulelor P există receptori la aminoacizi. Cuplarea aminoacizilor cu acești receptori se realizează prin intermediul unui transportator, deocamdată neidentificat, care induce un mecanism de stimulare a secreției insulinei.

Glucoza, ce pătrunde în sânge din tubul digestiv, favorizează o eliminare mult mai considerabilă a insulinei din celulele beta ale pancreasului și, firește, o creștere mai mare a nivelului insulinei în plasma sanguină, comparativ cu aceeași cantitate de glucoză administrată intravenos.

Această diferență în eliberarea insulinei ca răspuns la o cantitate egală de glucoză se explică prin faptul că glucoza din tractul gastrointestinal stimulează secreția insulinei nu numai prin creșterea nivelului ei în sânge, dar și prin intermediul activizării mecanismului ce include secreția unor hormoni ai tubului digestiv: gastrinei, secretinei, pancreoziminei, glucagonului, poli-peptidei gastrice inhibitoare, peptidei insulinotrope glucozodependente.

Proteinele și aminoacizii, de asemenea, stimulează eliberarea insulinei. Dintre aminoacizi, o influență mai considerabilă asupra secreției insulinei exercită arginina și lizina. Un rol important în controlul secreției insulinei revine și altor factori: sistemului nervos simpatic și parasimpatic, hormonului somatotrop, hormonilor corticosuprarenali, lactogenului placentar, estrogenilor etc.

Secreția insulinei ca răspuns la stimularea cu glucoză reprezintă o reacție bifazică, alcătuită din stadiul rapid, precoce, de eliberare a insulinei, numit prima fază a secreției (durata - 1-2 min), și faza a doua, care se caracterizează printr-o eliberare mai lentă (durata - până la 25-30 min).

Mecanismul de eliberare a insulinei reprezintă un sistem multicompo-nent, în care rolul principal aparține AMPc și ionilor de calciu. Activarea proceselor de eliberare a insulinei este însoțită de creșterea concentrației de calciu intercelular. Sub influența glucozei, sporește deplasarea calciului din lichidul extracelular în celulă. Se modifică viteza cuplării lui cu calmo-dulina și disocierea complexului calciu - calmodulină.

Prima fază de secreție a insulinei depinde de viteza penetrării calciului prin membrana celulei. Totodată, calciul extracelular, peste 3-5 min după infuzia glucozei, se acumulează pe suprafața internă a membranei celulare, iar creșterea rapidă a concentrației intracelulare inițiază prima faza de secreție a insulinei. Calciul intracelular situat în citosol și granule participă la menținerea reglării prolongate a eliberării insulinei, influențând astfel mai ales faza a doua de secreție.

Paralel cu ionii de calciu, un mare rol în secreția insulinei îi revine AMPc, care activează enzimele (proteinkinaza și fosfoproteinfosfa-taza), responsabile de formarea subunităților sistemului microtubulomicrovi-lozic; în consecință, acest sistem devine sensibil la calciu și sub acțiunea lui se inițiază procesul de deplasre a granulelor spre membrana celulară.

Insulina secretată de pancreas este repartizată în organism nu numai în circulația sanguină periferică, dar și în limfa, bilă, urină. Perioada ei de în-jumătățire constituie 3-5 min.

Metabolismul insulinei are loc mai ales în ficat și rinichi. Astfel, în ficat sunt reținute circa 50% din insulina din vena portă. Aproximativ 40% sunt reținute de rinichi, unde are loc filtrarea ei în glomerule, iar în tubii contorți proximali insulina se reabsoarbe aproape complet și este metabolizată de enzimele proteolitice în citosolul celular al mai multor țesuturi; aceste en-zime sunt deosebit de active în ficat, rinichi și pancreas.

Un rol important în trasformarea insulinei aparține glutation-insulin-transhidrogenazei, care participă (predominant în ficat) la reducerea punților disulfidice, cu eliberarea lanțurilor A și B intacte și inactivarea biologică a hormonului.

Se știe că acțiunea biologică a hormonului, inclusiv a insulinei, depinde nu numai de viteza secreției lui de către glanda endocrină, de trasportarea de la locul de secreție către organele și țesuturile efectoare, dar și de capacitatea acestuia de a se cupla cu receptorii celulei și de a stimula formarea proteinei specifice, ce asigură efectul biologic.

Receptorul insulinei reprezintă o glicoproteidă din doi componenți polipeptidici, care includ subunitatea alfa, cu masa moleculară 135 000, și subunitatea beta, cu masa moleculară de circa 90 000. Subunitatea alfa este necesară pentru legarea insulinei. Procesul de cuplare induce fosforilarea subunităților beta ale receptorului propriu.

După interacțiunea insulinei cu receptorul și formarea complexului insulinoreceptor are loc intemalizarea (penetrarea în celulă) și deplasarea ulterioară sub formă de receptorosom spre aparatul lizozomal celular, unde insulina se distruge, iar receptorul se reîntoarce pe membrana plasmatică.

Se cunosc două tipuri de centre de legătură cu afinitate diferită la insulină. In afară de aceasta, între sectoarele receptoare există o interacțiune nemijlocită, pe măsura creșterii cuplării receptorilor la acest hormon scade așa-numita cooperativitate negativă. Afinitatea receptorilor este maximă în momentul când ei sunt liberi de legătura cu hormonul, apoi scade pe măsura creșterii cuplării receptorilor cu el. Acest fenomen de cooperativitate negativă este propriu numai receptorilor insulinici și se induce de însăși insulină.

Micșorarea numărului de receptori și a capacității lor de interacțiune cu insulina se observă în unele forme de diabet zaharat. Astfel, în diabetul asociat cu obezitate, de asemenea la bolnavii cu diabet nonobezi, dar cu concentrația insulinei în sânge crescută, s-a evidențiat diminuarea numărului de locuri receptoare. Numărul receptorilor insulinici este scăzut și în caz de insulinom, acromegalie și obezitate.

La diabetul zaharat cu nivel scăzut de insulină în sânge se observă creșterea densității receptorilor insulinei. A fost evidențiată și o formă de diabet zaharat asociat cu distrofie pigmentopapilară a pielii (acantosis nigricans), dezvoltarea căruia este cauzată de formarea de anticorp pentru receptorii insulinici. Acești anticorpi inhibă cuplarea insulinei: în unele cazuri, ca urmare a reducerii numărului de receptori, în altelea datorită micșorării afinității receptorilor față de insulină. Interacțiunea receptorilor cu autoanticorpii este mult mai dură decât legătura cu insulina, ceea ce determină o rezistență insulinică pronunțată.

în cetoacidoza diabetică, cuplarea insulinei scade cu mai mult de 50% din contul micșorării afinității față de ea a receptorilor insulinici.

Nivelul crescut al hormonului somatotrop în serul sanguin în acromegalie determină hiperinsulinemia, care, la rândul său, ca urmare a reglării inverse, duce la reducerea densității receptorilor și, în consecință, la scăderea asocierii insulinei cu receptorii.

Hipercorticismul experimental, de asemenea, este însoțit de diminuarea cuplării insulinei cu receptorii săi specifici ca urmare a micșorării afinității receptorilor la insulină.

La bolnavii ce suferă de insulinom, paralel cu reducerea numărului receptorilor (reglarea inversă) se observă creșterea afinității pentru insulină. Ea se evidențiază la bonavii cu come hipoglicemice frecvente, care apar după 2—6 ore de inaniție. Totodată, la bolnavii ce suportă proba de inaniție timp de 24 ore și mai mult, și în caz de absență a hipoglicemiilor frecvente, afinitatea receptorilor pentru insulină este normală. Aceste date relevă că patologia la nivelul interacțiunii insulinoreceptoare poate condiționa dezvoltarea insulinorezistenței, și invers, creșterea nivelului insulinei în serul sanguin poate induce defectul structurilor receptorii.

Glucagonul

După obținerea preparatelor comerciale de insulină s-a stabilit că în extractele pancreatice se conține un factor ce induce hipo-glicemia — glucagonul. Acesta reprezintă o polipeptidă alcătuită din 29 de aminoacizi. Sectorul N-terminal al moleculei de glucagon este mai puțin mobil, ceea ce explică absența aproape completă în el a modificărilor conformative. Peptida N-terminală și partea centrală a moleculei de glucagon sunt responsabile de cuplarea acestuia cu receptorul și de activizarea adenilatciclazei.

Prin numeroase cercetări s-a stabilit că în procesul de biosinteză se formează mai întâi proglucagonul, de la molecula căruia, intracelular, sub acțiunea proteazelor, se desprinde molecula de glucagon. Masa moleculară a proglucagonului alcătuiește de la 8200 până la 12 000. Predecesorii gluca-gonului, posedând o masă moleculară diferită, reprezintă ca atare diverse, după mărime, sectoare ale moleculei de proglucagon, formate pe măsura scurtării sectorului N-terminal. Toate formele intermediare sunt biologic inactive, cu excepția glucagonului cu masa moleculară 3485.

Există date precum că proprietățile lipolitice ale glucagonului sunt determinate de sectorul lanțului lui polipeptidic, care include aminoacizii 19—23, iar proprietățile glicogenolitice — de aminoacizii 24—29.

Glucagonul secretat de celulele alfa ale insulelor Langerhans nimerește mai întâi în spațiul intracelular, iar apoi, cu fluxul sanguin, prin vena portă, în ficat. Nu este exclusă posibilitatea transportării glucagonului în organism în stare conjugată cu globulinele. Prin aceasta, în particular, se explică datele ce relevă că perioada de înjumătățire a glucagonului din plasma sanguină constituie de la 3 până la 16 min.

Formele libere de glucagon me-tabolizează și sunt înlăturate rapid din sânge, pe când glucagonul cuplat cu peptidele plasmatice se metabolizează mai lent. Concentrația glucagonului în vena portă constituie de la 300 până la 4500 pg/ml, pe când în sângele periferic — până la 90 pg/ml, iar în urma infuziei argininei sau pancreozi-minei crește până la 1200 pg/ml.

Receptorii la glucagon izolați din membranele plasmatice ale ficatului de șobolan fac parte din glicolipoproteide (masa moleculară circa 190 000) și sunt alcătuiți din câteva subunități (masa moleculară circa 25000). Capacitatea receptorilor de a interacționa cu hormonul nu este constantă și depinde de mai mulți factori.

Cuplarea glucagonului cu receptorii scade în hiperglucagonemie, determinată de inaniție de lungă durată, de insuficiența insulinică și de administrarea exogenă a glucagonului. însă, indiferent de această reglare inversă, procesul de activare a adenilatciclazei sub influența glucagonului nu se schimbă. Această stare se explică prin faptul că receptorii rămași capătă o înaltă capacitate de legare cu hormonul.

Principala acțiune glicogenolitică a glucagonului se realizează în ficat, unde glucagonul se cuplează cu receptorii hepatocitelor și activează adeni-latciclaza, care transformă ATP în AMPc. Apoi se activează proteinkinaza AMPc-dependentă, care stimulează fosforilarea chinazei. Ultima convertește glicogenfosforilaza inactivă în forma ei activă, sub acțiunea căreia se intensifică glicogenoliza. Paralel cu aceasta, proteinkinaza inactivează glicogensintetaza, ceea ce frânează sinteza glicogenului.

Distrucția glucagonului are loc în ficat și rinichi. După unele date, sistemul enzimatic care scindează glucagonul, se deosebește de glutation-in-sulin-transhidrogenază, iar după altele, proteaza insulinospecifică participă atât la inactivarea insulinei, cât și a glucagonului, Circa 0,5 mg/24 ore din glucagonul secretat de celulele alfa se elimină cu bila.

în ultimii ani s-a stabilit că glucagonul se formează nu numai în pancreas, dar și în celule localizate în tubul digestiv. Astfel, deosebim gluca-gon pancreatic și glucagonul tractului gastrointestinal și imunoreactivitatea glucagon-asemănătoare, care posedă proprietăți și masă moleculară diferită. Imunoreactivitatea glucagon-asemănătoare posedă unele efecte lipolitice și glicogenolitice, stimulează eliberarea insulinei, formează complexe cu receptorii insulinici. Peptida identificată din acest extract a fost numită gligentină. Ea este alcătuită din 100 de aminoacizi și are masa moleculară 11625.

Preparatele purificate de gligentină nu posedă activitate biologică. Se consideră că gligentină participă la procesul de biosinteză a glucagonului în celulele alfa ale pancreasului și a proteinelor celulelor intestinale ce posedă imunoreactivi-tate glucagon-asemănătoare (glucagon — like - activity (GLA).

în regiunea fornixului stomacului au fost depistate mai multe fracții de glucagon imunoreactiv: glucagon cu masa moleculară 3500 — formă biologic activă, și glucagon cu masa moleculară 2000 și 9000, care corespunde glucagonului biologic inactiv (proglucagon).

Glucagonul imunoreactiv de tip pancreatic este separat din intestinul subțire și din cel gros. Glandele salivare la animale și om conțin de asemenea glucagon imunoreactiv, cu masa moleculară 29 000—70 000, activitatea hi-perglicemică a căruia corespunde cu cea a glucagonului porcin și care se leagă specific cu receptorii la glucagon ai membranelor hepatice de șobolan.

Glucagonul pancreatic are masa moleculară 3485, posedă activitate glicogenolitică de 100%, afinitate față de membranele plasmatice în valoare de 4 10A în cazul glucagonului gastrointestinal și imunoreactivității glucagon-asemănătoare, acești indici sunt egali respectiv cu: 3500 și 2900, 100% și 50%, 3 IO-⁹ și 5-IO⁸.

După cum s-a menționat, glucagonul posedă acțiune glicogenolitică și gluconeogenică. Sub acest aspect, rolul său principal în organism constă în reglarea formării și ieșirii glucozei din ficat cu scopul menținerii homeos-tazei glucozei în sânge pentru aprovizionarea adecvată a țesuturilor SNC, care utilizează glucoza în calitate de material energetic. Celulele alfa, ca și celulele beta, sunt sensibile la schimbările minime ale nivelului de glucoză în sânge și în spațiul extracelular: în funcție de aceasta se schimbă viteza secreției insulinei și a glucagonului.

Așadar, nivelul glucozei în sânge se menține, în fond, prin secreția insulinei și a glucagonului. în perioada de inaniție sau de restricție a glucidelor, deja peste 40-48 ore conținutul glucagonului în sânge crește cu 50-100% comparativ cu concentrația lui pe nemâncate. Aceste schimbări în secreția de glucagon sunt însoțite de micșorarea concentrației de insulină în sânge, de aceea corelația nivelurilor de insulină și glucagon scade până la 0,4 (în condiții normale constituie 3,0).

Majorarea producerii de glucagon conduce la sporirea glicogenolizei și gluconeogenezei și micșorarea rezervelor de glicogen. Hiposecreția insulinei stimulează lipoliza, iar hipersecreția glucagonului este necesară pentru convertirea acizilor grași liberi în corpi cetonici. în stare normală, cu funcționarea adecvată a celulelor alfa și beta, hipoglicemia nu apare chiar și în inaniția îndelungată.

Hiperglicemia micșorează secreția de glucagon, însă mecanismul acestei acțiuni nu este încă stabilit. Se presupune că celulele alfa conțin glucoreceptori specifici sensibili la schimbarea nivelului glucozei în sânge și care la creșterea lui micșorează formarea și secreția glucagonului. Nu poate fi exclus și faptul că această scădere a secreției de glucagon la creșterea concentrației de glucoză este mediată de formarea și eliminarea sporită a insulinei ca răspuns la hiperglicemie.

Administrarea sau perfuzia de aminoacizi de asemenea stimulează eliminarea glucagonului, pe când majorarea concentrației acizilor grași liberi în sânge micșorează nivelul de glucagon în plasmă.

O influență deosebită asupra secreției de glucagon exercită hormonii gastrointestinali. Astfel, gastrina, neurotensina și substanța P, bombezina, pancreozimin-colecistokinina, polipeptida gastrică inhibitoare, polipeptida intestinală vasoactivă intensifică producerea de glucagon, iar secretina inhibă eliberarea lui.

în timpul stresului și activității fizice de lungă durată, se observă creșterea secreției de glucagon și diminuarea eliberării insulinei.

Administrarea L-DOPA majorează nivelul glucozei, insulinei și glu-cagonului la oameni practic sănătoși, posibil prin intermediul stimulării receptorilor dopaminergici în hipotalamus sau al celulelor alfa și beta din insulele pancreatice, în timp ce serotonina inhibă activitatea secretorie a celulelor alfa.

Somatostatina

Am expus deja caracteristica hormonului hipotalamic somatostatina și am descris mecanismul ei de acțiune. Somatostatina se produce și în celulele delta ale insulelor Langerhans. Aceste celule ocupă o poziție intermediară între celulele alfa, situate la periferia insulei, și celulele beta, concentrate în partea centrală.

Celulele delta exercită o funcție unică (numită paracrinică): realizează acțiune locală prin transmiterea hormonului nemijlocit de la o celulă la alta. Cercetările folosind microscopia electronică au evidențiat aceste punți de legătură între celule, care permit hormonilor cu masa moleculară mai mică de 800 să se deplaseze dintr-o celulă în alta, posibil, fără ieșirea hormonului în spațiul intracelular.

Somatostatina suprimă secreția insulinei și a glucagonului la om și la animale. Eliberarea ei este stimulată de administrarea leucinei, argininei, glucozei, pancreozimin-colecistokininei, gastrinei, polipeptidei gastrice inhibitoare, secretinei și AMPc. Noradrenalina și diazoxidul inhibă eliberarea somatostatinei. Acționând asupra tubului digestiv, somatostatina oprimă eliberarea gastrinei și secreția gastrin-stimulată a acidului clor-hidric, eliberarea pancreozimin-colecistokininei, contractarea veziculei biliare, absorbția intestinală și viteza fluxului sanguin în vasele tractului gastrointestinal.

Stimularea secreției somatostatinei de către hormonii gastrointestinali, și invers, suprimarea de către somatostatina a eliberării lor, relevă că între acești hormoni există interacțiuni de tipul legăturii «inverse», care permite realizarea reglării vitezei de absorbție a substanțelor nutritive din tubul digestiv în funcție de componența lor calitativă.

Administrarea hranei prin tubul digestiv induce secreția hormonilor gastrointestinali (în particular a somatostatinei), care influențează activitatea celulelor alfa și beta ale aparatului insulinar al pancreasului, activitatea funcțională a cărora este îndreptată spre menținerea glicemiei în limite normale.

Modificarea secreției somatostatinei se observă în unele stări patologice. Astfel, în obezitate și hiperglicemie se evidențiază atât diminuarea concentrației somatostatinei, cât si micșorarea numărului de celule delta în insulele Langerhans, și invers, la bolnavii ce suferă de diabet zaharat insul inodependent, precum și în cazul distrugerii celulelor beta cu streptozo-tocină (în experiment), celulele delta sunt mărite în volum, ceea ce indică creșterea activității lor funcționale.

Au fost descrise tumori ale aparatului insular al pancreasului constituite din celule delta (somatostatinome). Nivelul insulinei și al glucagonului în serul sanguin la bolnavii cu astfel de tumori este scăzut brusc: se evidențiază diabet zaharat moderat fără hiperglicemie considerabilă și cetoză.

Polipeptida pancreatică

Polipeptida pancreatică este secretată de către celulele-F (PP) ale insulelor Langerhans, situate predominant la periferia acestora. Reprezintă o polipeptida constituită din 36 de aminoacizi, cu masa moleculară 4200. Hiperplazia celulelor secretoare de polipeptidă pancreatică a fost depistată în pancreasul persoanelor ce suferă de diabet zaharat insulinodependent, mai rar în diabetul zaharat insulinoindependent.

Polipeptida pancreatică stimulează secreția sucului gastric, însă oprimă secreția lui provocată de pentagastrină. Ea este un antagonist al colecistochininei și suprimă secreția pancreasului stimulată de colecistochinină. Concentrația polipeptidei pancreatice în serul sanguin la oamenii practic sănătoși constituie pe nemâncate circa 80 pg/ml. Ca răspuns la ingerarea hranei mixte, se observă o curbă bifazică caracteristică secreției polipeptidei pancreatice și o creștere a nivelului lui în serul sanguin de 8-10 ori comparativ cu cel inițial. Ingerarea glucozei, grăsimilor de asemenea este însoțită de creșterea concentrației polipeptidei pancreatice în sânge, iar după perfuzia intravenoasă a acestor substanțe secreția hormonilor nu se schimbă.

Administrarea atropinei, vagotomia blochează secreția polipeptidei pancreatice ca răspuns la ingerarea alimentelor, și invers, excitarea nervului vagus, precum și administrarea gastrinei, secreti-nei sau colecistochininei sunt însoțite de creșterea nivelului acestui hormon în serul sanguin. Aceste date ne permit să constatăm că în reglarea secreției polipeptidei pancreatice, de rând cu sistemul nervos parasimpatic participă și hormonii gastrointestinali. Aspectele metabolice și funcționale ale acțiunii polipeptidei pancreatice încă nu sunt clare pe deplin. Majorarea secreției acestei peptide se observă în tumorile pancreatice hormonal-active (insulinom, gluca-gonom),în sindromul Wemer—Morryson și în gastrinom.