Introducere în endocrinologie

Endocrinologia (de la gr. endon - înăuntru, krinein - a elimina şilogos - ştiinţă) este ştiinţa ce studiază structura şi funcţiile sistemului endocrin, biosinteza, acţiunile şi metabolismul hormonilor, statusul lor fiziologic şi patologic. Termenul de hormon ( de la gr. hormauo - a pune în mişcare, a stimula) a fost intodus de Bayllis şi Starling în 1905.

La ora actuală s-a stabilit că sistemul endocrin este format din glande endocrine, numite şi “tradiţionale” (hipofiza, tiroida, paratiroidele, suprarenalele, gonadele, epifiza, timusul) şi din celule dispersate în alte orane şi ţesuturi care alcătuiesc sistemul endocrin difuz . Meritul în descoperirea unor astfel de celule aparţine savantului englez Pearce care în 1966 a individualizat un ansamblu de celule cu origine comună în creasta neurală, capabile să capteze şi să decarboxileze precursorii aminelor biogene (Amine Precursor uptake and Decarboxylase – APUD).

Sistemul endocrin difuz cuprinde şi celulele aparatului digestiv, care secretă numeroşi hormoni gastrointestinali: gastrin, pep- tidul gastroinhibitor (GRP), peptidul vasoactiv intestinal (AVP), substanţa-P, enteroglucagonul etc., precum şi celulele din pancreas, rinichi, inimă ş. a.

Sistemul endocrin controlează:

creşterea şi dezvoltarea pre- şi postnatală;
metabolismele intermediare (proteic, glucidic, lipidic, mineral, hidro- electrolitic);
reproducerea;
transformările maligne şi promovarea creşterii unor tumori.

Glandele endocrine tradiţionale au următoarele particularităţi:

structură glandulară;
produc hormoni;
nu au canale excretorii;
secretă produsele activităţii sale direct în sânge.

Hormonii produşi de glandele endocrine “tradiţionale”, numiţi hormoni “tradiţionali”, au următoarele particularităţi:

sunt produşi de structuri glandulare specializate;
sunt secretaţi direct în sânge;
au structura chimică specifică;
exercită influenţă generală asupra organismului, posedă acţiune Ia distanţă.

Acţiunea biologică a hormonilor “tradiţionali”:

activează permeabilitatea membranelor celulare pentru metaboliţi, asigurând participarea lor la toate formele de metabolism;
participă la reglarea funcţiilor vitale ale organismului : creştere, dezvoltare, diferenţierea funcţiei ţesuturilor, respiraţie, circulaţie, digestie, reproducere;
participă la asigurarea activităţii sistemului imun , a rezistenţei organismului la stres şi adaptarea la mediul ambiant.

La ora actuală s-a stabilit că hormonii, în calitate de elemente informaţionale care activează prin intermediul unor receptori capabili să-i recunoască, pot acţiona:

la distanţă, pe organe ţintă, la care ajung pe cale circulatorie;
local, dar pe alte celule decât cele care i-au produs, exercitând o acţiune paracrină, şi pe celula care i-a produs - acţiune autocrină.

Aşa substanţe bilogic active cum sunt glucoza, acizii graşi liberi, pros- taglandinele sunt numite parahormoni, deoarece sunt produse în diverse ţesuturi, care nu au structură glandulară specifică.

Hormonii produşi de celulele sistemului nervos şi care sunt eliberaţi în circulaţia sanguină sistemică, se numesc neurohormoni.

Hormonii “locali”, produşi de neuronii cerebrali şi care influenţează activitatea unor neuroni vecini, sunt numiţineuromodulatori. Neurotransmiţătorii sunt mesagerii eliberaţi numai la nivelul sinapselor neuronale, unde pot declanşa potenţiale de acţiune.

Sistemul nervos şi sistemul endocrin asigură transmiterea informaţiei între celule şi ţesuturi, asigurând funcţionarea organismului ca un tot întreg. Actualmente a devenit evidentă capacitatea unor hormoni de a funcţiona ca neuromodulatori sau neurotransmiţători între cele două sisteme, stabi- lindu-se o zonă importantă de suprapunere.

Astfel, mesagerii informaţiei sistemului endocrin sunt hormonii, substanţe secretate de celule (organe) specializate, transportate spre alte ţesuturi cărora le reglează funcţiile. Acţiunea hormonilor este mediată de receptori , structuri macromolecu- lare membranare, citoplasmatice sau genetice cu care aceştea interacţio- nează specific.

Legătura dintre sistemul nervos şi cel endocrin este realizată de hipotalamus, o parte a diencefalului.

Hipotalamusul influenţează eliberarea hormonilor hipofizari pe cale neuronală, direct prin tractul hipotalamo-hipofizar în hipofiza posterioară şi pe cale vasculară, prin sistemul port hipotalamo-hipofizar în hipofiza anterioară. Influenţează, de asemenea, activitatea medulo-suprarenalei şi a pancreasului endocrin prin legăturile sale eferente simpatice.

Impreună cu hipofiza (cu hormonii tropi hipofizari) constituie sistemul neuro-hormonal integru, funcţia căruia este menţinută prin mecanismul specific „feed-back” (conexiune inversă). Acesta include, de asemenea, neurohormonii hipotalamici - releasing factors - care sporesc eliberarea hormonilor tropi adenohipofizari “liberine” sau inhibă - “statine”.

La baza activităţii sistemului endocrin stau hormonii produşi de componenţii săi enumeraţi în continuare.

Hipotalamusul (partea medio-bazală) produce releasing hormoni (factori de origine polipeptidică);

Hipofiza , lobul anterior (adenohipofiza)

adrenocorticotrop (ACTH) polipeptidă;
somatotropină, hormonul de creştere (STH, GH) (peptid growth hormon)-,
prolactină (PRL) - peptidă;
tireotrop (hormon tireostimulator) - TSH (glicoproteidă);
folitropină (hormon foliculostimulator) - FSH (glicoproteidă);
lutropină (hormonul luteinizant) - LH, numit la bărbaţi hormon de stimulare a celulelor interstiţiale (ICSH) - glicoproteidă.

Hipofiza , partea intermediară: melanocitostimulator (MSH) - polipeptidă.

Hipofiza , partea posterioară (neurohipofiza), locul de depozitare a hormonilor produşi în hipotalamusul anterior.

Hipotalamusul anterior (nucleii supraoptic şi paraventriculari) este locul de producere a hormonului antidiuretic (vasopresina) - ADH şi oxi- tocinei (polipeptide).

Glanda tiroidă.

tiroxină (tetraiodtironina) - T₄;
triiodtironină - T₃; aminoacizi iodaţi;
tirocalcitocină (polipeptidă).

Glandele paratiroide:

paratirin (parathormon) - peptidă. Pancreasul endocrin:
insulină (polipeptidă);
somatostatină (polipeptidă);
glucagon (polipeptidă).

Suprarenalele:

Cortexul suprarenal:

aldosteron;
cortizol (hidrocortizon);
corticosteron;
androgeni;
estrogeni;
progesteron (steroizi).

Mednla suprarenală:

adrenalină;
noradrenalină (catecolamine). Ovarele:
estradiol;
progesteron (steroizi).

Testiculele:

testosteron;
estrogeni (steroizi).

Epifiza:

melatonină (aminoacid).

Timusul:

timozină;
timopoetină;
T- activină.

Hipotalamusul

Hipotalamusul este o parte a diencefalului în care se află grupe ganglio- nare, nuclee şi importante căi de conducere vegetativă.

Hipotalamusul exercită multiple funcţii:

termoreglare,
diureză,
senzaţie de sete şi reglarea aportului de lichide;
senzaţiile de foame şi saţietate şi reglarea aportului alimentar;
reglarea funcţiilor sexuale (pe cale nervoasă şi endocrină);
reglarea unor stări emoţionale (frică, furie, calm);
controlul parţial al somnului şi reacţiei de trezire;
reglarea circulaţiei, respiraţiei, metabolismului;
procesul învăţării, memorării, motivaţiei;
reglarea sistemului endocrin.

Situat sub talamus, în spaţiul optopeduncular, hipotalamusul este constituit din prelungirea inferioară a ventriculului al Ill-lea, formând planşeul şi pereţii laterali ai acestuia. Pâlnia realizată este infundibulul, iar zona din jur este acoperită de o lamă de substanţă cenuşie - tuber cinercum. Vârful infundibulului formeazăeminenţa mediană, care se prelungeşte inferior cu tija hipofizară. Hipotalamusul are un diametru de 2,5 cm şi o greutate de 4 g.

In componenţa hipotalamusului se disting următoarele nuclee: supraoptic, paparaventriculari, suprachiasmatici, preoptic anterior şi posterior etc. Nucleul supraoptic şi paraventricular sunt constituite din neuroni de talie mare şi formează împreună cu lobul posterior al hipofizei sistemul hipotalamo-neurohipofizar (magnocelular).

Eminenţa mediană, zona preoptică şi alte nuclee hipotalamice, numite şizone hipofizotmpe (parvocelulare), produc hormoni hipofizotropi (realising factori, hormoni - liberine şi statine). Ea este legată de lobul anterior al hipofizei prin sistemul port hipotalamo-hipofizar şi de lobul posterior hipofizar prin tractul supraoptic-retrohipofizar.

Neurohormonii hipotalamici sunt peptide sau amine. Cei hipofizotropi controlează activitatea adenohipofizei la nivelul căreia ajung pe calea sistemului port hipotalamo-hipofizar. Aceştea sunt fie activatori (liberine), fie inhibitori (statine). Un alt grup îl fonnează hormonii neurohipofizari care se sintetizează în nucleele supraoptic şi paraventricular şi ajung în neuro- hipofiză pe calea sistemului port hipotalamo-hipofizar.

Neurohormonii hipofizotropi

Neurohormoni activatori (liberine - releasing):

TRH (Thyrotropin - releasing hormon) , tiroliberină, tripeptidă, stimulează specific eliberarea TSH şi secreţia prolactinei (PRL) şi a gonado- tropilor;
Gn-RH sau LH - RH (gonadoliberină, gonadotropin -releasing hormon, luteinizing hormone releasing hormone): decapeptidă, stimulează secreţia FSH şi LH;
CRH (corticoiiberină, corticotropin releasing hormone): polipeptidă cu 41 de acizi aminici, stimulează secreţia ACTH şi a beta- lipoprotei- nei LPP (hormonul lipotrop);
GH - RH sau GRH (somatoliberină, growth hormone releasing hormone)-. polipeptidă cu 44 de acizi aminici, stimulează secreţia GH (STH).

Neurohormoni inhibitori (statine):

somatostatin (GH-IH, GIH - growth hormone inhibiting hormone): peptidă cu 14 aminoacizi, inhibă secreţia GH (STH) TSH;
PIH sau PJF {prolactin inhibiting factor sau hormon): monoamină (dopamina). Inhibă secreţia de prolactină şi de TSH;
melanoliberină - melanotropin releasing factor (MRF);
melanostatin - melanotropin inhibitor factor - MIF.

Hormonii hipotalamici neurohipofizari

ADFI - hormon antidiuretic, argininvasopresin AVP, polipeptidă cu 9 aminoacizi. Acţiuni: antidiuretică (favorizează reabsorbţia facultativă a apei în partea distală a nefronului), intervine în producerea senzaţiei de sete, diminuiază secreţiile digestive, produce vasoconstricţie şi hipertensiune arterială;

O.vitocina (OXT) sau ocitocina (OT) are efecte stimulatorii asupra musculaturii uterine şi a fibrelor musculare netede ale peretelui vascular. Este implicată în reacţiile miotonice.

Hipotalamusul influenţează eliberarea hormonilor hipofizari pe cale neurală, direct prin tractul hipotalamo-hipofizar în hipofiza posterioară, şi pe cale vasculară, prin sistemul port hipotalamo-hipofizar în hipofiza anterioară.

O ramură nouă a endocrinologiei modeme este psihoneuroendocrino- logia, care are ca obiect de studiu hormonii hipotalamici capabili să funcţioneze ca hormoni, neuromodulatori şi neurotransmitători (CRH, VIH, gastrina, secretina, colecistochinina, neurosteroizii, catecolaminele).

Mecanismul de acţiune al hormonilor

Hormonii îşi manifestă acţiunea biologică formând complex cu receptorii - molecule informative care transformă semnalul hormonal în acţiune hormonală. Receptorii sunt de 2 tipuri: de membrană - pentru hormoni hidrosolubili (peptide, catecolamine) şi nucleari, pentm hormonii liposolubili (steroizi, vitamina D) şi cei tiroidieni.

Efectul biologic al hormonilor ce interacţionează cu receptorii localizaţi pe membrana plasmatică are loc cu participarea “mesagerului secundar”, în funcţie de faptul ce fel de substanţă exercită această funcţie, hormonii pot fi subdivizaţi în trei gmpe:

Hormoni al căror efect biologic este realizat cu participarea adeno- zin-monofosfatului ciclic (AMPc).
Hormoni ce-şi realizează acţiunea cu participarea în calitate de “mesager secundar” a calciului ionizat.
Hormoni polipeptidici şi proteici pentru care “mesagerul secundar” încă nu este cunoscut.

Mecanismele de reglare ale sistemului endocrin

Activitatea sistemului endocrin este reglată la două niveluri distincte:

nivelul producţiei hormonale a glandei endocrine (I);
nivelul receptorilor (II) specifici din ţesuturile ţintă.

Reglarea la nivelul producţiei (I) se face prin trei mecanisme:

Reglarea prin “feed-back” (conexiune inversă).
Reglarea neurogenă (inclusiv anticipativ).
Reglarea prin bioritm.

Reglarea prin „feed-back”. Reglarea prin “feed-back” poate fi negativă sau pozitivă. Conexiunea feed-back negativă se înregistrează în cazurile când creşterea nivelului hormonului unei glandei periferice inhibă eliberarea hormonului reglator hipofizar (de exemplu, creşterea concentraţiei de tiroxină în sânge inhibă secreţia TSH hipofizar).

Conexiunea “feed-back” pozitivă se constată în situaţia când creşterea nivelului unui hormon în sânge stimulează eliberarea altui hormon. De exemplu, creşterea nivelului de estradiol în anumite momente provoacă creşterea de 6-8 ori a LH şi de 3-4 ori a nivelului FSH în hipofiză, ceea ce declanşează ovulaţia.

Intr-un sistem reglat prin feed-back se disting:

ansa (bucla) lungă, prin care se atestă că concentraţia hormonilor glandei periferice poate influenţa eliberarea releasing hormonilor hipotala- mici şi tropilor hipofizari;
ansa scurtă, prin care se descoperă că concentraţia hormonilor hipofizari modulează eliberarea de releasing hormoni hipotalamici;
ansa ultrascurtă prezintă o varietate de interacţiune în limitele hipota- musului, când eliberarea unui hormon hipotalamic influenţează procesele de secreţie hipotalamică.

Ansele lungă şi scurtă ale interrelaţiei feed-back funcţionează ca sisteme de tip inchis, adică sunt sisteme autoreglatoare.

Reglarea neurogenă este asigurată de traductori neuroendocrini: hipotalamus, medulosuprarenală, pineală, pancreas. în acest caz se asigură o reglare în cascadă, centrii superiori de control folosind cantităţi mult mai mici de hormoni decât cele ce reprezintă răspunsul periferic al glandelor ţintă. Cei mai importanţi neurotransmiţători hipotalamici sunt dopamina, noradrenalina şi serotonina.

Reglarea prin bioritm . Secreţia endocrină are un bioritm înnăscut, sincronizat extern de factori de mediu. în funcţie de periodicitatea lor, se disting bioritmuri:

ultradiene (cu o periodicitate de ordinul minute - ore, de exemplu, secreţia pulsatilă a gonadotropilor);
circadiene (cu o periodicitate de 24 ore, de exemplu, secreţia cortizo- lică);
circatrigintane (evenimente repetabile la aproximativ 30 de zile, de exemplu, ovulaţia);
circumanuale.

Reglarea la nivel tisular se face prin modificarea sensibilităţii receptorilor şi poate fi de tip reduetiv - “down regulation ” (scăderea numărului şi afinităţii receptorilor disponibili în cazul expunerii celulei la o concentraţie hormonală mare), sau de tip amplificat - “up regulation ” (creşterea numărului şi afinităţii receptorilor în cazul în care scade concentraţia de hormon disponibil la nivel tisular).

Reglarea postreceptor este în relaţie cu activitatea proteinkinazelor şi fosforilarea proteică.

Alte mecanisme reglatorii includ legarea de proteinele transportatoare şi variaţia în acest fel a fracţiilor libere, active ale hormonilor, precum şi degradarea acestora cu posibilitatea de a modifica parţial concentraţia lor în sânge.

Stările patologice de hiperfuncţie sau hipofuncţie trebuie înţelese ca un dezechilibru al sistemului neuroendocrin la nivelul uneia sau mai multor verigi ale acestuia. De exemplu, o stare de “hipercortizolism” poate fi consecinţa unui exces de corticoliberină sau de ACTH (corticotropină), sau un exces primar de cortizol; un deficit de metabolizare; un deficit de legare de proteinele de transport; o hipersensibilitate a receptorului.

Aşadar, patologia endocrină poate fi:

primară (leziuni la nivelul glandei endocrine);
secundară (leziuni la nivelul adenohipofizei);
terţiară (leziuni la nivelul hipotalamusului).

Etapele dezvoltării endocrinologiei

In dezvoltarea endocrinologiei se disting mai multe perioade.

Discriptivă: descrierea glandelor endocrine şi a relaţiei lor cu unele maladii.
Anatomo-clinică şi experimentală.
Dezvoltarea mai multor direcţii de cercetare :

identificarea şi izolarea hormonilor;
identificarea unor elemente de morfofiziologie fundamentală a sistemului endocrin;
dezvoltarea metodologiei de explorare a funcţiei glandelor endocrine;
descifrarea fiziopatologiei mai multor afecţiuni endocrine.

Perioada modernă caracterizată prin:

aplicarea practică a descoperirilor în domeniul imunologiei pentru stabilirea metodologiei dozărilor radioimunologice a căror sensibilitate a crescut prin posibilitatea de a produce anticorpi mono- clonali;
identificarea factorilor de creştere, esenţiali pentru controlul endocrin şi paracrin al creşterii;
identificarea de noi hormoni:
hormoni hipotalamici pentru descoperirea cărora Scally, Gaillemin au primit premiul Nobel;
hormonii tubului digestiv.
descoperirea conceptului de sistem APUD;
descoperirea receptorilor membranari de la nivelul genomului, precum şi stabilirea sistemului de mesageri secundari cu care receptorii sunt cuplaţi: adeniîciclaza, tirozin-kinaza, proteinele-G, sistemul fosfatidil-inozitol calciu;
apariţia noţiunii de prohormon: proinsulina, big AcTH, pro- şi pre - pro PTH (parathormon).

In prezent s-au înregistrat progrese remarcabile în fiziopatologia şi terapia bolilor endocrine care ţin de:

descoperirea suportului autoimun al unor boli endocrine şi a predispoziţiei genetice de dezvoltare a acestor afecţiuni legate de constelaţia HLA;
descoperirea farmacologiei hormonale cu apariţia de tratamente anti- tumorale în patologia endocrină tumorală (bromcriptina, somatostati- na, blocanţi ai steroidogenezei);
utilizarea largă a hormonilor şi blocanţilor receptorilor hormonali: corticoterapia, contraceptivele hormonale, inductorii de ovulaţie care permit utilizarea tehnicilor de fertilizare in vitro;
dezvoltarea terapiei antitumorale pentru tumori cu hormonodependen- ţa cunoscută, precum şi pentru alte categorii de tumori (tratamentul cancerului mamar, de prostată);
dezvoltarea tehnicilor de intervenţie transfenoidală pentru tumorile hipofizei;
apariţia unor posibilităţi de manipulare a comportamentului sexual.

Endocrinologia este considerată pe drept cuvânt o ştiinţă fundamentală, reprezentând unul dintre elementele raţionamentului oricărui cercetător sau practician.