Diabetul zaharat prezintă un grup de boli metabolice caracterizat prin hiperglicemie cronică ca urmare a defectelor în secreția și/sau acțiunea insulinei. Acestea sunt însoțite de modificări în metabolismul lipidic și proteic, ceea ce pe termen lung induce complicații cronice cu lezarea unor organe importante: inima, ochi, rinichi și nervi.

Majoritatea tulburărilor metabolice și a complicațiilor induse de diabetul zaharat pot fi controlate și chiar prevenite printr-un management clinic. In lipsa lui calitatea vieții persoanei cu diabet se afectează grav prin reducerea speranței de sănătate și de viață (OMS, 1998).

Complicațiile cronice ale diabetului zaharat sunt în cea mai mare parte produse prin:

  • macroangiopatie, adică ateroscleroza arterelor mari și mijlocii manifestate clinic sub formă de': cardiopatie ischemică, boli cerebrovasculare, arteriopatie periferică a membrelor inferioare și anevrismul aortic;
  • microangiopatie, caracterizată prin lezarea capilarelor și arteriolelor din tot corpul, exprimată sub formă de retinopatie și nefropatie;
  • neuropatia somatică și vegetativă cauzată de lezarea celor două tipuri de nervi cu multiple expresii clinice;
  • piciorul diabetic, o complicație cauzată de arteriopatia, neuropatia și infecțiile piciorului. în forma avansată apar ulcerații și chiar gangrenă, care, în lipsa unui tratament adecvat, pot duce la amputația membrului.

Complicațiile acute specifice sunt, în principal, produse prin:

  • hiperglicemie și/sau hipoglicemie;
  • cetoacidoză;
  • mai rare sunt stările de hiperosmalaritate excesivă indusă de creșterea exagerată a glicemiei și, în cazuri foarte rare, de acidoză lactică.

Clasificarea diabetului zaharat

OMS în 1980, 1985 a publicat următoarea clasificare a diabetului zaharat și a unor categorii înrudite de intoleranță la glucoză (OMS, 1980, 1985)'.

Grupe clinice

Diabet zaharat:

  • Diabet zaharat insulino-dependent (tip 1);
  • Diabet zaharat insulino-independent (tip 2) (cu obezitate, fără obezitate); 
  • Diabet zaharat legat de malnutriție;
  • Alte tipuri de diabet, asociat cu anumite stări și sindroame:
  1. afecțiuni pancreatice;
  2. afecțiuni de etiologie hormonală;
  3. afecțiuni provocate de medicamente;
  4. anomalii ale insulinei și receptorilor săi;
  5. anumite sindroame de origine genetică;
  6. diverse.

Scăderea toleranței la glucoză (1GT = impaired glucose tolerance).

  1. cu obezitate;
  2. fără obezitate;
  3. asocieri cu anumite stări și sindroame.

Diabetul zaharat gestațional.

Grupe de risc statistic:  subiecți cu toleranță la glucoză normală, dar cu risc sporit de diabet:

  1. anomalie prealabilă a toleranței la glucoză (diabet latent);
  2. anomalie potențială a toleranței la glucoză (diabet potențial).

în 1998 OMS a propus o nouă clasificare a diabetului zaharat care cuprinde tipurile etiologice și stadiile clinice ale bolii (OMS, 1998)

Clasificarea etiologică a diabetului zaharat, OMS, 1998

Tipul I produs prin deficit absolut de insulină ca urmare a distrucției celulelor beta:

  • subtipul autoimun;
  • subtipul indiopatic.

Tipul II cauzat de un deficit de insulina produs prin scăderea capacității secretarii beta insulare și/sau insulinorezistență.

Tipuri specifice produse prin:

  • deficite genetice ale celulelor beta;
  • defecte genetice ale acțiunii insulinei;
  • pancreatopatii exocrine: pancreatice, tumori, pancreatectomii, hemo- cromatoză;
  • endocrinopatii: Sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom;
  • medicamente sau substanțe chimice: acid nicotinic, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, goniști alfa și beta adrenergici, tiazide, dilantin, alfa interferom, pentamidină, vacor;
  • infecții: rubeolocongenitală, virusul citomegalic;
  • forme rare autoimune;
  • sindroame genetice rare.

Diabetul gestațional este produs prin mecanismele tipului 1 sau 2 și apare în timpul sarcinii.

Clasificarea clinico-stadială cuprinde stadiile evolutive ale diabetului indiferent de etiologie (OMS, 1998).

Stadiul de normoglicemie în care, prin teste speciale, se poate identifica prezența markerilor diabetogenezei, dar care încă nu s-au validat în hiperglicemie (de exemplu, markeri imunologici). Alteori acest stadiu reflectă normalizarea glicemiei în urma terapiei.

Stadiul de scădere a toleranței la glucoză (STG) sau a glicemiei bazală modificată (GBM) care reflectă trecerea de la normoglicemie la hiperglicemie. STG și GBM nu reprezintă entități clinice, ci o categorie de risc crescut atât pentru apariția diabetului, cât și pentru patologia cardiovasculară. Ele sunt adesea asociate cu sindromul metabolic (Sindromul X metabolic sau sindromul insulinorezistenței).

Stadiul de hiperglicemie sau diabetul propriu-zis care, indiferent de cauză, se subdivizează în trei subtipuri în iunc.ie de tratamentul cu insulină:

  • subtipul cu necesități de insulină pentru supraviețuire care corespunde vechiului tip insulino-dependent;
  • subtipul cu necesități de insulină pentru control care se întâlnește în tipul II, tipurile specifice și diabetul zaharat gestațional;
  • subtipul fără necesar de insulină, întâlnit în tipul II și în anumite tipuri specifice.

Clasificarea etiologică și stadială a diabetului (OMS, 1998).

  • IT - insulinoterapie,
  • DZ - diabet zaharat,
  • GBM - glicemie bazală modificată,
  • STG - scăderea toleranței la glucoză.

Tabelul 1

Stadiile diabetului zaharat (DZ) Tipurile DZ

Normoglicemie <110 mg/dl (<6,1 mmol/1)

GBM sau

STG

Diabet zaharat

Fără necesar de IT

IT pentru control

IT vitală

Tipul I

         
         

Tipul II

         
         

Tipuri speciale

         
         

Diabet zaharat gestațional

         
         

Notă: Noua clasificare (OMS, 1998) oferă avantaje certe, dar în același timp trebuie de menționat că evidențierea practică a variantelor etiologice este dificilă sau, în anumite cazuri, chiar imposibilă. în aplicarea practică a acestei clasificări prezintă importanță insulinoterapia, iar elementele ei sunt utile diagnosticului final.

Impactul diabetului zaharat

Impactul epidemiologie

Diabetul este o boală globală, deoarece are o frecvență de 3-5% din populația globului. Tipul II este cel mai frecvent, atingând o prevalență de 8% ia persoanele între 45-55 de ani. Se presupune că 90% dintre cazurile de diabet sunt de tip II. Frecvența tipului I este mult mai redusă. Multe persoane cu diabet de tip II nu sunt depistate. Se știe, că la fiecare caz de diabet cunoscut (diagnosticat) revine un caz de diabet nedepistat.

Experții OMS au estimat că în 1995 în lume erau 135 milioane de adulți cu diabet zaharat, iar în 2025 această cifră va constituie 300 de milioane. Creșterea va afecta, în special, țările în curs de dezvoltare. .

În prezent, în Republica Moldova sunt înregistrate peste 30 000 de persoane cu diabet zaharat.

Impactul medico-social

Impactul medical al diabetului este:

  • complexitatea îngrijirii pe timp nelimitat a persoanelor afectate;
  • frecvența înaltă a complicațiilor și comorbidității, în special prin boli cardiovasculare, care sporesc dificultățile terapeutice;
  • problemele ridicate de dezintegrarea socio-profesională și familială a persoanelor cu diabet;
  • creșterea mortalității care printre persoanele trecute de 45 de ani s-a dublat, fiind mult mai mare decât printre persoanele fără diabet. în 65% din cazuri moartea survine ca urmare a cardiopatiei ischemice și bolii cardiovasculare.

Impactul economic

Impactul economic se apreciază prin costul direct și indirect. Primul este format din cheltuelile rezultate din screening, diagnostic, îngrijire, profilaxie și cercetare. Costul indirect rezultă din scăderea productivității muncii ca o consecință a concediilor medicale, disabilității sau mortalității înaintea pensionării. Costul direct și indirect al diabetului în țările europene ajunge la 614% din bugetele alocate sănătății.

Repartiția cheltuielilor se prezintă astfel:

  • 80,9% pentru bolnavii internați;
  • 8 % pentru cei din ambulator;
  • 8,8% pentru medicația specifică;
  • 2,4% pentru alte acțiuni, cum ar fi reabilitarea sau autoîngrijirea.

Se estimează că persoanele cu diabet consumă de 2-4 ori mai mulți bani din buget decât populația totală, din care cauză costul indirect este aproximativ de 1,3-1,5 ori mai mare decât cel direct. În Republica Moldova din bugetul Ministerului Sănătății este asigurat costul direct al diabetului, pentru tratamentul antibiabetic, tratamentul bolnavilor internați și pentru cei din ambulator.

Etiopatogenia diabetului zaharat

Deficitul de insulină înregistrat în diabetul zaharat este cauzat de interacțiunea factorilor genetici, stilul de viață nesănătos și alți factori dobândiți.

Rezultatul acestei interacțiuni este inducerea mecanismelor diabetogene fundamentale: distrucția celulelor beta, așa cum se întâmplă în tipul 1, defectul în secreția și/sau acțiunea insulinei, caracteristică tipului II, sau combinarea acestora, întâlnită în tipurile specifice și în diabetul gestațional.

Etiopatogenia diabetului de tipurile I și II a fost studiată detaliat abia în ultimii ani, fapt ce a permis delimitarea lor ca entități nozologice aparte.

Particularitățile etiopatogenice ale diabetului zaharat de tip I

Diabetul zaharat de tip I este considerat la ora actuală o afecțiune autoimună cu etiologic multifactorială, produsă de interacțiunea mai multor factori genetici și de mediu, a căror consecință este distrucția progresivă a celulelor beta-pancreatice (cele care sintetizează insulină) și, în final, deficitul absolut de insulină endogenă.

Această afirmație este valabilă pentru majoritatea cazurilor de diabet zaharat de tip 1 (peste 90%), însă există cazuri (mai ales la populația de culoare din Africa) cu un tablou tipic pentru acest tip de diabet (deficit absolut de insulină) însă nici unul dintre markerii procesului auto- imun nu poate fi evidențiat. în unele cazuri distrucția celulelor beta și deficitul absolut de insulină pot fi de etiologie toxică (intoxicația cu pesticidul Vacor), infecțioasă (rubeola congenitală) sau chirurgicală (pancreatectom ii).

Până la mijlocul anilor '60 (deci, după circa 45 de ani de la descoperirea insulinei), diabetul zaharat de tipul 1 era considerat ca o boală cu etiologie necunoscută. în 1964 a fost descoperită prezența infiltratului limfomonocitar în insulele pancreatice (Langerhans) ale pacienților decedați la scurt timp după diagnosticarea diabetului, procesul fiind numit “insuliță.

în anii 70 a fost semnalată asocierea frecventă a diabetului de tip I cu alte afecțiuni autoimune (tiroidita Hashimoto, boala

Addison, anemia pernicioasă), iar mai târziu asocierea cu diverse serotipuri ale complexului major de histocompatibilitate (HLA).

A urmat identificarea primilor anticorpi organospecifici (anticorpii antiinsulină pancreatică - ICA), diverselor “teorii virale”', descrierea altor antigene și anticorpi specifici și a rolului unor mediatori imunologici (citokine, oxidul nitric, ș.a.), precum și numeroase studii epidemioiogice care au argumentat rolul unor factori de mediu în dezvoltarea diabetului,

Argumente epidemioiogice în favoarea etiologiei multifactoriale a diabetului zaharat de tip I sunt:

  • Gradul de concordanță în apariția diabetului de tip I la gemenii monozigoți (cu echipament genetic identic) este de 36%, Deci, factorilor genetici li se poate atribui aproximativ 30% din predispoziția pentru diabetul zaharat de tip I. Riscul pentru acest tip de diabet este de 0,4% în plan global, de 6% pentru cei cu frate diabetic, de 8% pentru cei cu tată diabetic și de 3% pentru cei cu mamă diabetică, Cu toate acestea, la marea majoritate a subiecților cu diabet zaharat de acest tip (peste 85%) nu se pot identifica antecedente familiale.

  • Existența unor mari variații geografice ale prevalentei diabetului zaharat de tip I, de exemplu, în Finlanda ea este de 18 ori mai mare decât în Japonia, în Republica Moldova se semnalizează o incidență scăzută a diabetului de tip I.

  • Existența unei variații sezoniere a incidenței diabetului zaharat de tip I, aceasta fiind mai mare toamna și iama (coincide cu episoadele de viroză).

Predispoziția genetică în diabetul zaharat de tip I

Deși la ora actuală transmiterea unei predispoziții genetice pentru diabetul zaharat de tip I este unanim acceptată, ea nu s-a dovedit a fi, în termeni mendelieni, nici dominantă, nici recesivă. Se presupune că ea este condiționată de o combinație genetică (probabil localizarea în complexul HLA), dotată cu o penetranță mare, care influențează alte locusuri de pe alți cromozomi, care au un efect aditiv.

Argumentele cele mai concludente privind componenta genetică a etiopatogeniei diabetului zaharat de tip I provin din studiile complexului major de histocompatibilitate (HLA), ale cărui gene sunt situate pe brațul scurt al cromozomului șase. S-au stabilit, genele care codifică sinteza unor polipeptide, care apoi alcătuiesc molecula HLA, situate pe membrana tuturor celulelor din organism și care inițiază și/sau amplifică răspunsul imun, dar asigură și toleranța imunologică pentru structurile proprii (seif) printr-o colaborare complexă cu macrofagii și limfocitele T.

Studiile inițiate în anii '70 au demonstrat o asociere frecventă a diabetului zaharat de tip I cu genotipurile HLA-B|5 și HLA-Bg. Lipsa acestor genotipuri la diabeticii care nu necesită insulină a constituit argumentul primei subdivizări etiopatogenetice a diabetului zaharat de tip I (insulino-dependent) și tip II (non-insulinodependent).

Ulterior a fost studiată regiunea DR, constatându-se că peste 95% dintre diabeticii de tip 1 sunt purtătorii haplotipurilor HLA-DR, sau HLA-DR4, (prezente și la 50% din populația globului).

în mod obișnuit, celulele beta-pancreatice nu conțin la suprafața lor molecule HLA din clasa a Il-a (DR). în anumite condiții, prezența acestora, în asociere cu hiperexprimarea proteinelor din clasa I, pot transforma celula beta (componentele membranoase ale acesteea sau chiar intra- celulare) în țintă pentru un intens atac autoimun (această ipoteză nu a fost confirmată întrutotul). S-a stabilit că prezența diverselor haplotipuri HLA-DR constituie pentru purtători un risc relativ pentru dezvoltarea diabetului zaharat de tip I. Purtătorul unui haplotip DR3/DR4 are un risc relativ de șase ori mai mare de a face diabet zaharat de tip 1, decât purtătorul unui haplotip DR3/ DR3.

Studiile ulterioare au demonstrat un risc și mai mare pentru cei la care, pe lângă haplotipurile DR3 sau DR4 este prezent și haplotipul DQBr Pentru acesta din urmă au fost identificate chiar și mutații genetice punctiforme care, ducând la înlocuirea unui aminoacid în structura moleculei HLA, sporesc riscul diabetogen.

Au fost descrise și haplotipurile HLA, foarte rar întâlnite la diabeticii de tip I, considerate, ca “protect” cum sunt HLA-DR, și chiar unele variante ale HLA-DQB r Complexitatea predispoziției genetice pentru diabetul zaharat de tip I este amplificată și de descrierea altor posibile variații haplotipice (cum sunt cele din regiunea care codifică sinteza insulinei, sinteza receptorilor limfocitelor T și a imunoglobulinelor).

Rolul factorilor de mediu în etiopatogenia diabetului zaharat de tip I

Intervenția unor factori de mediu, care să valideze predispoziția genetică, a fost și continuă să fie o ipoteză tentantă. Unele haplotipuri HLA sunt “diabetogene” la unele populații, însă neutre la altelea.

Dintre factorii de mediu cel mai invocat sunt virusurile (în baza datelor epidemiologice), deși nici pentru unu! nu este dovedită implicarea constantă. Virusurile pot avea un efect citolitic sau de arpoFsare a procesului autoimun. Posibile implicații s-au stabilit pentru virusul parotiditei acute epidemice (care uneori precede declanșarea diabetului), virusul Coxackie B4 (similitudini cu unele antigene membranare ale celulei beta), retrovirusuri, virusul rubeolei, virusul citomegalic și virusul Epstein-Barr.

O ipoteză interesantă este cea privind implicarea unor factori alimentari cum ar fi unele proteine din laptele de vacă (atunci când ei este introdus prea devreme în alimentația copiilor), nitrozaminele și cafeaua (consumate de copii).

Indicatori ai rolului procesului imunologic în etiopatogenia diabetului zaharat de tip I

Aceștea pot fi identificați serologic sau citochimic și au valoare pre- dictivă și diagnostică.

Anticorpii antiinsule pancreatice (Islet Cell Autoantibodies, ICA):

  • au fost primii anticorpi organospecifici identificați (1974);
  • fac parte din clasa IG și se dozează prin imunofluorescență indirectă, concentrația lor exprimându-se în unități (Juvenile Diabetes Foundation),
  • sunt prezenți la 70-90% (valoare diagnostică) dintre pacienții cu diabet zaharat de tip I, uneori cu mulți ani înaintea debutului (valoare predictivă), la 9-16% dintre cei cu diabet zaharat de tip II (aceștia constituie un subgrup cu diabet zaharat autoimun cu debut tardiv), și la rudele de gradul I ale diabeticilor;
  • pot dispărea în timp, prezența lor fiind însă corelată cu severitatea insulinodeficienței.

Anticorpii anti-GSD (decarboxilaza acidului glutamic):

  • valoare predictivă și diagnostică importantă.

Anticorpii anti-insulină:

  • Prezenți la aproximativ 50% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip I, nou descoperit și netratat încă.

Alterarea raportului dintre limfocitele supresoare și helper.

Toate cauzele descrise și altele produc în final (prin intermediul citochi- nelor, fixării complementului, efectului citolitic direct, stresului oxidativ), alterarea funcționalității și apoi distrucția progresivă și selectivă a populației de celule beta-pancreatice și deficitul parțial, ulterior complet, de insulină.

Perioadele în evoluția procesului diabetogen în diabetul zaharat de tip I

Perioada lungă preclinică de normoglicemie, „activă” imunologic.

în evoluția acestei perioade se poate depista alterarea secreției de insulină prin testul intravenos de toleranță la glucoză (dispariția primei faze, rapide, a secreției de insulină), evenimentul poate fi identificat numai uneori (stres, infecții intercurente).

Perioada de remisiune („luna de miere”), care poate să dureze luni, rareori, mai mult de un an. Necesarul de insulină exogenă pe durata acestei perioade scade mult.

Având în vedere că ulterior acesta crește inevitabil, pacientul trebuie să-și mențină deprinderile nutriționale și de administrare a insulinei. De regulă, după 10 ani de la debutul diabetului, distrucția celulelor beta este completă.

Particularitățile etiopatogenice ale diabetului zaharat de tip II

Diabetul zaharat de tip II rezultă din combinarea a două mecanisme dia- betogene fundamentale: scăderea secreției de insulină și scăderea acțiunii insulinei din cauza insulinorezistenței.

Factorii de risc în diabetul zaharat de tip II

Factorii de risc ai acestui tip de diabet pot fi: genetici și dobândiți, în special cei ce țin de stilul de viață.

Factorii genetici în etiopatogenia diabetului zaharat de tip II

în apariția diabetului zaharat de tip II sunt implicate multiple gene, motiv pentru care el este considerat o boală poligenică. Sunt vizate în special cele ce controlează:

  • Sinteza / secreția insulinei în celulele beta, ceea ce realizează, în final, un deficit hormonal.
  • Acțiunea insulinei prin:
  1. afectarea legării hormonului de receptori;
  2. modificarea receptorilor;
  3. modificări intracelulare (postreceptor).

Această afectare poligenică, cunoscută doar parțial, induce o susciptibi- litate genetică, ce se validează în diabet numai prin interacțiunea cu factorii dobândiți.

în practică, factorii genetici se suspectează atunci când se evidențiază agregarea familială a diabetului la rudele de gradul 1 ale unei persoane cu diabet zaharat.

Stilul de viață și alțifactori dobândiți în etiopatogenia diabetului zaharat de tip II

Aceștia contribuie la apariția diabetului prin următoarele componente:

  • Alimentația hipercalorică bogată în grăsimi saturate de origine animală sau glucide rafinate. Acestea induc, de regulă, obezitatea, în special de tip abdominal, al cărei rol în apariția diabetului de tip II este definitiv stabilit.
  • Sedentarismul participă și el la apariția diabetului, în special prin favorizarea obezității.

Alți factori dobândiți ar fi: stresul sever și prelungit, fumatul, consumul crescut de alcool, endocrinopatiile care induc creșterea hormonilor hiper- glicemianți (hipertiroidismul, acromegalia, sindromul Cushing, feocro- mocitomul), medicamente diabetogene (tiazidele, glucocorticoizii, unele anticoncepționale).

Sarcina induce modificări hormonal-metabolice complexe, care, în anumite circumstanțe, se validează în diabetul gestațional. După naștere, acesta se poate contura sub forma tipului II sau chiar I. în ultimii ani se subliniază rolul diabetogen al malnutriției intrauterine a fătului, care perturbă dezvoltarea normală a celulelor beta-insulare. Această anomalie se validează în diabet la vârsta adultului. Un nou-născut subponderal (<3000 g) ar fi un semn al malnutriției intrauterine.

Secvențele patogenice în diabetul zaharat de tip II

Secvențialitatea evenimentelor și modul de operare al acestor factori poate evolua în timp pe măsura implicării lor și a interacțiunii afectului atât asupra producerii de insulină, cât și asupra acțiunii acesteea (cu instalarea insulinorezistenței).

Factorii dobândiți și genetici acționează în sens diabetogen într-o manieră extrem de complexă. Este dificil de stabilit care este factorul de risc inițial și care mecanism este indus în prima etapă - insulinorezistența sau scăderea secreției de insulină. Cert este că prin interacțiunea dintre factorii dobândiți și factorii genetici se induce insulinorezisten- ța și/sau scăderea secreției de insulină.

Apare astfel o creștere a glicemiei bazale. Inițial aceasta este de tipul „glicemie bazală modificată” (GBM), adică 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l). Apoi se practică testul de toleranță la glucoză pe cale orală (hiperglicemia provocată) și se evidențiază o curbă de tipul „scăderii toleranței la glucoză (STG)”. Ambele modificări reprezintă faza de trecere de la normal la diabet.

Dacă insulinorezistența este mecanismul diabetogen declanșat inițial, organismul va căuta să compenseze creșterea glicemiei prin sporirea secreției de insulină. Se dezvoltă hiperinsulinismul, care oprește creșterea glicemiei, menținând-o la nivelurile normale sau aproape de normal.

Hiperinsulinismul compensator are însă o durată limitată. Fenomenul se explică prin: reducerea capacității secretorii a celulelor beta determinată genetic și prin eventuala persistență a factorilor ce induc insulinorezistența. Persistența obezității va contribui la progresarea hiperglicemiei.

Deși ia început hiperglicemia este moderată (110-140 mg/dl (6,1-7,8 mmol/l)), ea induce efecte nefavorabile, agravând atât insulinorezistența, cât și scăderea secreției de insulină, consecința fiind agravarea a însăși hiperglicemiei. Fenomenul este cunoscut sub termenul de „glucotoxicitate”.

Ansamblul acestor secvențe are serioase implicații practice. Astfel, dacă la o persoană cu obezitate abdominală și cu rude de gradul I ce au diabet zaharat, se evidențiază o glicemie bazală modificată (de exemplu, 120 mg/dl, 6,7 mmol/l), evoluția spre diabet poate fi oprită sau reținută în timp prin scădere ponderală și activitate fizică.

Ambele metode reduc insulinorezistența și efortul secretar beta insular, care încearcă compensarea hiperglicemiei. în acest mod se suprimă glucotoxicitatea și agravarea hiperglicemiei.

In baza acestor date s-au inițiat studii prin care se încearcă elaborarea metodelor de prevenire a diabetului la persoanele ce prezintă modificarea glicemiei bazale sau scăderea toleranței la glucoză. Printre acestea se numără optimizarea stilului de viață sau tratamentul cu medicamente ce reduc insulinorezistența, cum sunt metforminul și troglitazona.

Evoluția procesului diabetogen în diabetul zaharat de tip II. Implicații practice

Debutul bolii este marcat de apariția hiperglicemiei (> 126 mg/dl, > 7,0 mmol/l). Etapa de trecere sub formă de „glicemie bazai modificată” (110-125 mg/dl, 6,1-6,9 mmol/l), „scăderea toleranței la glucoză” care au aceeași semnificație.

Etapa de trecere de la normal spre diabet este caracterizată și prin prezența unor factori de risc cardiovascular, cum sunt dislipidemiile și hipertensiunea arterială. Ei sunt induși printre altele și de insulino- rezistență și hiperinsulinism în corelație cu obezitatea abdominală.

Factorii de risc care acționează în această perioadă, evident pe un teren predispus genetic, sunt în special cei legați de stilul de viață nesănătos, îndeosebi obezitatea abdominală.

Subceptibilitatea genetică pentru diabetul de tip II se estimează prin prezența agregării familiale a bolii la rudele de gradul I. Ca marker clinic al hiperinsulinismului și insulinorezistenței se consideră obezitatea abdominală. Anomaliile poligenice nu sunt suficient cunoscute pentru a putea fi explorate în practică.

Diabetul clinic manifest evoluează cu hiperglicemie, care în lipsa unui tratament adecvat, se agravează progresiv. Corectarea ei se face printr-un stil de viață optim. Ulterior este necesară administrarea terapiei orale (metformin, sulfonilureice, glinide, troglitazonă, inhibitorii glicozidazei) și a insulinei.

Studiul UKPDS (UnitedKingdom Prospective Diabetes Study) demonstrează caracterul evolutiv al acestui tip de diabet. Cauzele ar fi scăderea continuă a capacității secretarii beta-insulare și accentuarea progresivă a insulinorezistenței, în special din cauza înaintării în vârstă. Se adaugă incidența sporită a principalilor factori de risc cardiovascular: hipertensiunea arterială, dislipidemiile și obezitatea abdominală.

Consecințe ale caracterului evolutiv al diabetului zaharat și comorbidi- tății ar putea fi apariția complicațiilor, în special prin micro- și macroangio- patie, retinopatie, cardiopatie ischemică, boala cerebro-vasculară, arterio- patia periferică. Agravarea acestora produce handicaparea persoanei prin orbire, uremie, amputarea membrelor, sechele postaccidentale vasculare, cerebrale sau post infarct miocardic.

Relația diabet de tip II - complicații este foarte complexă. Multe din complicațiile diabetice sunt deja prezente la momentul în care se stabilește diagnosticul de diabet de tip II. Acest element este foarte important din punctul de vedere al practicii medicale, mai ales al profilaxiei, și se exprimă prin prezența unor factori de risc cardiovascular încă înainte de apariția hiperglicemiei, hiperglicemia (120-200 mg/dl; 6,711,1 mmol/1) este asimptomatică, fiind tolerată de persoana afectată. Or, se cunoaște că hiperglicemia ca atare este un factor de risc major pentru complicațiile diabetice.

Adesea, la una și aceeași persoană, se semnalizează asocierea mai multor factori:

  • insulinorezistență,
  • hiperinsulinism,
  • dislipidemie,
  • hipertensiune arterială,
  • obezitate abdominală,
  • diabet zaharat de tip II,
  • faza de trecere GBM / STG (glicemie bazală modificată; scăderea toleranței la glucoză)

Ansamblul acestor modificări, cunoscut prin termenul de sindrom X metabolic, are o valoare practică deosebită.

Importanța practică a depistării precoce a diabetului de tip II

Depistarea diabetului de tip II trebuie făcută printr-un screening activ care să vizeze persoanele cu risc crescut, adică:

  • rudele de gradul I ale probandului diabetic;
  • persoanele cu obezitate, în special abdominală, hipertensiune arterială, dislipidemii, boli cardiovasculare aterosclerotice sau cu vârsta mai mare de 45 de ani.

Perioada de trecere de la normal spre diabet (glicemia postprandială și cea bazală modificată, sau scăderea toleranței la glucoză) este foarte periculoasă, deoarece este însoțită de un risc cardiovascular semnificativ. Hiperglicemia rezultată la 2 h după încărcarea cu glucoză dublează ris- cu! de dezvoltare a bolilor și complicațiilor cardiovasculare fatale pentru pacienții de vârstă înaintată (The Racho-Bernardo Study, 1998).

Se crede că prin optimizarea stilului de viață cu o scădere ponderală semnificativă și reducerea insulinorezistenței cu ajutorul metforminei și troglitazonei apariția diabetului de tip II ar putea fi prevenită sau întârziată (profilaxie primară).

Corectarea hiperglicemiei și a celorlalți factori de risc cardiovascular poate reține sau opri apariția complicațiilor (profilaxie secundară).

Depistarea precoce a complicațiilor și tratamentul lor corect scade frecvența handicapului și a mortalității (profilaxie terțiară).

Patogenia tulburărilor metabolice în diabetul zaharat

Mecanismele hiperglicemiei în diabetul zaharat

Nivelul glicemiei este menținut în mod normal de echilibrul dintre producția hepatică de glucoză plus glucoza absorbită după ingestia alimentară și captarea glucozei de către țesuturile periferice, în special de mușchi.

Producția hepatică de glucoză are la bază două căi metabolice: glico- genoliza și gluconeogeneza. Prima eliberează rapid glucoza prin intervenția unui aparat reglator complex enzimatic și hormonal. Cea de a doua produce glucoză prin precursori neglucidici, în special alanină, glicerol și lactat.

Absorbția de glucoză este o sursă importantă de creștere postprandia- lă a glicemiei cu aproximativ 25%. Glucoza este permanent prezentă în sânge, iar nivelul ei este menținut constant. Motivul apare logic din moment ce glucoza este una dintre sursele primare de energie ale organismului, în special ale sistemului nervos.

Pentru menținerea homeostazei glicemice, organismul dispune de un aparat reglator complex, în special hormonal, care se adaptează mai ales stărilor pre- și postprandiale și consumatoare sau nu de energie.

Principalul hormon hipoglicemiant este insulina, în timp ce hipergli- cemia este indusă de glucagon, catecolamine, cortizol și hormonul de creștere. Acești hormoni au acțiuni deosebite asupra principalelor linii metabolice.

Creșterea glicemiei este produsă prin absorbția glucozei din tractul digestiv sau prin glicogenoliză și gluconeogeneză.

Scăderea glicemiei apare în stările postabsorbtive (preprandiale), sau în caz de efort fizic.

Fiecare creștere sau scădere a glicemiei în diferite circumstanțe este urmată de intrarea în acțiune a hormonilor cu efect opus, ceea ce asigură menținerea nivelului glicemic în limitele 80-100 mg/dl (4,4-5,5 mmoW). Homeostazia glicemică este corelată și cu alte sectoare metabolice, cum ar fi lipoliza și cetogeneza. Prin lipoliză se produc acizi grași liberi eliberați din țesutul adipos.

Destinația acestora sunt mușchii, unde sunt oxidați în scop energogen, preferențial față de glucoză, și ficatul, unde participă la gluconeogeneză, la sinteza triglic-eridelor (a VLDK) sau la producerea corpilor cetonici (cetogeneza). în toate aceste sectoare și linii metabolice insulina are un rol deosebit, motiv pentru care vom prezenta cele mai importante aspecte ale secreției și acțiunii insulinei.

Secreția insulinei

La subiecții normali, insulina este secretată în două faze:

  • faza rapidă, care eliberează insulina depozitată în celulele beta în primele minute după injectarea intravenoasă de glucoză;
  • faza lentă, ce eliberează insulina nou sintetizată. Se consideră că buna funcționare a primei faze o condiționează pe cea de-a doua. împreună cu insulina este secretată în cantități echimoleculare și peptida C.

Principalul stimul insulinosecretor este glucoza, și, evident, ingestia alimentară. Raportat la aceasta, se determină două tipuri de secreție:

  • Secreție bazală (preprandială), care produce constant cantități reduse de insulină, dar suficiente pentru a controla lipoliza, producția hepatică de glucoză și cetogeneza;
  • Secreția postprandială furnizează cantități mult mai mari de hormoni, care reduc promt hiperglicemia caracteristică acestei faze prin stimularea captării glucozei în țesuturile insulinosensibile: mușchi și țesutul adipos. Concomitent, producția hepatică de glucoză și lipoliza sunt blocate.

Referitor la stimulii insulinosecretori (insulinosecretagogi) trebuie să precizăm că alimentele prezente în intestin declanșează secreția mai multor hormoni de tip incretinic care, la rândul lor, induc secreția de insulină. Din acest motiv, insulinosecreția este mai amplă după administrarea orală de glu- coză, decât după injectarea intravenoasă, care ocolește hormonii incretinici.

Acțiunea insulinei

Insulina își exercită acțiunea prin legarea de receptori specifici membranari, după care se declanșează semnalele metabolice intracelulare.

Receptori ai insulinei sunt glicoproteidele cu activitate tirozin-kinazică. Numărul și starea lor funcțională, sunt reglate de:

  • o genă de pe cromozomul 19;
  • stări fiziologice, cum ar fi exercițiul fizic sau ingestia alimentară. Ultima se însoțește de creșterea însulinemiei care prin „down-regulation ” produce scăderea numărului și activității receptorilor.

Semnele metabolice intracelulare, numite și semnale postreceptor, sunt extrem de complexe și doar parțial studiate. Se știe însă că activitatea tirozin-kinazică a receptorilor este esențială pentru secvențele intracelulare. Aceasta reprezintă în esență acționarea unor enzime specifice prin defos- forilare sau fosforilare.

La rezumarea principalelor aspecte ale homeostazei glicemice se conturează:

  • semnificația glicemiei bazale și postprandiale;
  • principalele cauze ale insulinorezistenței;
  • factorii care controlează pe termen lung funcționalitatea celulelor beta insulare.

Toate acestea determină schimbările nivelului de glucoza.

Semnificația glicemiei bazale și postprandiale

Glicemia bazală (GB) reprezintă nivelul sangvin al glucozei la cel puțin opt ore de la ultima ingestie calorică (sinonim: glicemia ăjeun sau fasting). Glicemia preprandială este asemănătoare din punct de vedere calitativ, dar diferă sub raport cantitativ. Sursa principală a glicemiei bazale este producția hepatică de glucoză, controlată de secreția bazală de insulină.

Glicemia postprandială (GP) definește valorile glicemiei crescute, 30-90 după ingestia calorică, fiind determinată de:

  • absorbția glucozei din tractul gastrointestinal;
  • captarea glucozei de către țesuturile periferice, controlată de către secreția prandială a insulinei și, evident, de acțiunea ei.

Principalele cauze ale insulinorezistenței

Factorii genetici:

  • mutații în gena receptorilor insulinici;
  • mutații ce afectează semnalele intracelulare.

Factorii dobândiți:

  • malnutriția fătului în uter;
  • obezitatea abdominală și ingestia calorică crescută;
  • scăderea activității fizice;
  • înaintarea în vârstă;
  • medicamente;
  • sarcină;
  • excesul hormonilor de contrareglare;
  • hiperglicemia (glucotoxicitatea) și excesul acizilor grași liberi (lipo- toxicitatea);
  • autoanticorpi antireceptori insulinici.

Asocierea cu factorii de risc cardiovascular: sindromul X

  • hipertensiune arterială;
  • obezitate abdominală;
  • dislipidemie;
  • hiperuricemie;
  • creșterea conținutului inhibitorului activatorului plasmogenului (PAI-1).

Factorii care determină funcționalitatea celulelor beta-insulare pe termen lung

Factori care stimulează exagerat insulinosecreția prin faptul că inițial produc insulinorezistență:

  • obezitatea;
  • sarcina;
  • medicamentele;
  • excesul de hormoni de contrareglare;
  • hipercortizolemia;
  • excesul de hormon paratiroidian.

Factorii care inhibă instilinosecreția:

  • malnutriția intrauterină sau la nou-născut;
  • hiperglicemla (glucotoxicitatea);
  • carențe nutriționale majore;
  • deficitul în vitamine.

Patogenia tulburărilor metabolice în diabetul zaharat de tip 2.

Deficitul sever de insulină, rezultat din distrugerea celulelor beta, perturbă, în diferită măsură, toate secvențele homeostazel glucozel:

  • Producția hepatică de glucoză este crescută, nefilnd controlată de însulină, ceea ce induce hiperglicemie bazală.
  • Captarea glucozei de către țesuturi este redusă atât din cauza deificiltului de insulină, cât și a unui grad înalt de insulinorezistență, probabil prin mecanism postreceptor sau prin diminuarea activității tirozin-kinazice a receptorului. Ambele accentuează hiperglicemla postprandială.
  • Lilpoliza de la nivelul țesutului adipos nu mai este inhibată de insulină. Ca rezultat, în sânge apare o cantitate mare de acizi grași liberi. Aceștea, pe de o parte, inhibă captarea glucozei în mușchi (conducand la agravarea hiperglicemiei), îar pe de o altă parte, stimulează la nivelul ficatuiui sinteza trigliceridelor și VLDL (una dintre cauzele dislipidemiei din diabet), cetogeneza și gluconeogeneza (producția hepatică de glucoză și, deci glicemia bazală).
  • Cetogeneza poate fi mult exagerată în cazul deficitului sever de insulină, constituind cauza cetoacidozei.

Așadar, diabetul zaharat de tip I sc caracterizează prin:

  • Hiperglicemle bazală din cauza creșterii producțlei hepatice de glucoză;

  • Hiperglicemie postprandială exagerată produsă de:

  • scăderea captărn glucozeide către mușchi și adipocite;

  • absența acțiunii limitate a insulinei asupra glilcemiei postprandiale.

Patogenia tulburărilor metabolice în diabetul zaharat de tip 2

Cele două mecanisme diabetogene fundamentale din tipul II sunt scăderea secreției de insulină și insulinorezistența. Ele se influențează reciproc, insulinorezistența inducând deficitul insulinic și invers.

In final, ele produc:

  • hiperglicemia bazală prin creșterea producției hepatice de glucoza, cauzată inițial de deficitul secretor beta-insular; la care se adaugă ulterior insulinorezistența (ficatul este „rezistent” la insulina endogenă secretată, normal sau chiar exagerat).
  • hiperglicemia postprandială cauzată, în special, de deficitul de secreție a insulinei ca răspuns la absorbția glucozei din tractul digestiv.

Insulinorezistența din diabetul zaharat de tip ll este produsă prin:

  • Defect de legare de receptor specific, cauzat de obezdtate și hiperinsu- linism (receptorii sunt normali, dar au o activitate redusă).
  • Defect postreglare sau postreceptor (defecte intracelulare), care ar induce, printre altele, limitarea transportului glucozei prin membrană cu ajutorul transportatorului specific GLUT - 4, aflat în mușchi și țesutul adipos. Acest defect ar explica, de fapt, scăderea captării glucozei de către țesuturile insulinosensibile.

Alte consecințe ale insulinorezistenței în diabetul de tip II sunt:

  • Hiperlipoliza din țesutul adipos, prin care o cantitate exagerată de acizi grași liberi sunt eliberați în circulație. Ea se poate produce prin scăderea activității lipazei hormonosensibile din țesutul adipos, care devine „rezistentă” la acțiunea insulinei. Consecințele sunt accentuarea insulinorezistenței în mușchi și ficat prin hiperfluxul AGL la acest nivel.
  • Scăderea activității lipoprotein lipazei, care devine și ea „rezistentă”, producând hipertriglicoridemie (creșterea VLDL) și scăderea HDL.

Concluzii

Diabetul zaharat este produs prin interacțiunea factorilor genetici (poli- genici), a stilului de viață nesănătos și a altor factori dobândiți. Aceștea induc mecanismele diabetogene fundamentale: distrugerea celulelor beta-insulare, insulinorezistența și scăderea secreției de insulină.

Diabetul de tip I este consecința interacțiunii dintre factorii genetici și cei dobândiți, care prin mecanisme mediate imunologic produc distracția celulelor beta-insulare. Predispoziția genetică este insuficient cunoscută, iar dintre factorii dobândiți sunt menționate infecțiile virale.

Diabetul de tip II este consecința a două mecanisme: scăderea secreției de insulină și insulinorezistența. Ambele se influențează reciproc, fiind determinate de factori genetici și dobândiți. Se menționează rolul diabetogen al obezității abdominale, malnutriției intrauterine, hormonilor de contrareglare, stresului, sarcinei și, probabil, al sedentarismului.

Insulinorezistența este produsă prin factori genetici și dobândiți (obezitate, sedentarism). Aceasta joacă un rol deosebit nu doar în diabetogeneză, dar și în aterogeneză și patologia cardiovasculară aterosclerotică, datorită asocierii cu factorii de risc cunoscuți:

  • obezitatea abdominală,
  • hipertensiunea,
  • dislipidemiile (sindromul X metabolic).

Back to Top