Nanismul hipofizar

Nanismul hipofizar este o hipotrofie staturo-ponderală marcată şi armonică, cu deficit statural mai mare de 3 deviaţii standard faţă de media de înălţime corespunzătoare vârstei, sexului şi rasei, determinată de deficitul de STH hipofizar survenit în copilărie.

Este considerat nanic un adult de sex masculin la o talie sub 130 cm şi de sex feminin la o talie sub 120 cm.

Etiologia nanismului hipofizar

Aproximativ 50% din cazurile de nanism endocrin sunt corelate cu deficitul de hormon somatotrop care poate fi:

Deficit izolat de STH de cauză genetică (genă/ gene alterată/ alterate, neuroni neurosecretori lezaţi):

Tip 1 - cu ereditate autozomal recesivă:

• IA - fără STH circulant;
• IB - cu STH circulant.

Tip II - cu ereditate autozomal dominantă;

Tip III - cu ereditate recisivă legată de cromozomul X;

Tip IV - cu prezenţa de STH bioinactiv / polimerizat.

Deficit de STH de cauză organică:

Leziuni intracraniene:

• tulburări de dezvoltare;
• disgenezie hipofizară;
• anomalii de structură anatomică a liniei mediane.

Tumori:

• craniofaringiom;
• gliom de hiazmă optică;
• pinelom ectopic;
• adenom hipofizar.

Reticuloendotelioze:

• boala Hand-Schuler-Christian;
• histiocitoza X.

Hipofizita auto imună.

Traumatisme cranio-cerebrale.

Radioterapie sau intervenţii chirurgicale la nivelul hipotalamo-hipofizar.

Infecţii.

STH normal sau crescut (cauză pseudohipofizară):

Cu somatomedine scăzute:

• sindrom Laron cu 2 variante: absenţa receptorului STH în ficat; absenţa proteinei de transport a STH;
• malnutriţie;
• defect de generare a IGF cu STH normal (pigmeii africani).

Cu somatomedine crescute:

• nanism hipersomatomedinic;
• sindrom Lanes-Bierrick;
• insuficienţă renală rezistenţă la acţiunea somatomedinelor prin acumulare de anioni.

Tabloul clinic al nanismului hipofizar

Manifestările clinice cuprind:

• fenomene de insuficienţă hipofizară;
• fenomene tumorale mecanice, dacă factorul determinant este cel tumoral. Fenomenele de insuficienţă hipofizară pot interesa STH în exclusivitate sau în asociaţie cu alţi tropi: gonadotropi sau/şi TSH.

Datorită acestor posibilităţi, nanismul hipofizar se poate prezenta sub mai multe forme clinice:

• nanism hipofizar pur, exclusiv cu manifestări clinice de insuficienţă a STH;
• nanismul hipofizar cu hipotiroidie, în care se combină manifestările clinice ale insuficienţei de STH cu cele ale insuficienţei tiroidiene;
• nanismul hipofizar cu hipotiroidie şi infantilism sexual, consecinţă a asocierii deficitului somatotrop, tireotrop şi gonadotrop.

Nanism hipofizar pur

La naştere, greutatea şi lungimea copilului sunt, de obicei, normale, dar după un timp, în cele mai multe cazuri după vârsta de 3 ani, viteza de creştere încetineşte (1-3 cm/an) şi se remarcă deficitul statural. Curba individuală de creştere se apropie de orizontală şi este perturbată din momentul declanşării bolii. Hipotrofia staturală este mai pronunţată în cazul când încetinirea creşterii a survenit la o vârstă mai fragedă.

Proporţia şi armonia segmentelor corpului sunt păstrate, deci este vorba de un pitic armonic. Faciesul este mic, rotund, fruntea bombată, rădăcina nasului deprimată, evocând fizionomia unei păpuşi. Tegumentele sunt subţiri, fine, cu desen vascular evident, lipsite de elasticitate, cu cicatrizarea întârziată a rănilor, des cu descuamare fină superficială. Tegumentele faciale sunt uscate, cu riduri fine, tară pilozitate şi se zbâresc de timpuriu, la definitivarea dezvoltării sexuale.

Ochii sunt mici, rotunzi, expresivi, vioi. Gura mică cu deschidere circulară. Mandibula rămâne nedezvoltată şi redă feţei un aspect de “profil de pasăre” - retrognatism mandibular. Tot din această cauză dinţii sunt mici şi înghesuiţi. Erupţia dentară este întârziată.

Extremităţile sunt mici, fine, acromicrice, în concordanţă cu subdezvoltarea musculo-scheletică. Organele interne la fel sunt mici - splanhnomi- crie. Organele genitale externe, deşi mici, sunt normal dezvoltate în raport cu talia.

Caracterele sexuale secundare se dezvoltă tardiv, sexualizarea rămânând incompletă:

• la băiat penisul şi scrotul rămân mici, dar în armonie cu talia. Pilozitatea pubiană este slab dezvoltată, la fel şi cea facială. Vocea rămâne nemodificată sau bitonală;
• la fetiţă vulva rămâne infantilă. Pilozitatea pubiană este săracă, sânii slab dezvoltaţi. Menstrele dacă şi apar, apoi târziu, sunt neregulate şi se suspendă de timpuriu.

La maturitate, la ambele sexe, se menţin caracterele scheletice juvenile. Nanicii hipofizari au tulburări de termoreglare, sudoraţie minimă, deoarece funcţionarea glandelor sudoripare este controlată de axa STH-IGF. Toleranţa la efort este scăzută, fac uşor hipoglicemii, lipotimii.

Dezvoltarea psihicointelectuală este normală, dar din cauza taliei mici ei devin complexaţi şi au unele tulburări de comportament. Trăsăturile de caracter pot fi marcate de negativism, melancolie, izolare, inhibiţie.

Apetitul este scăzut, constituind deseori motivul iniţial pentru consult la medic.

Uneori tabloul clinic este completat de simptomatologia cauzei bolii (tumori hipotalamo-hipofizare) sau ale bolilor asociate. La deficitul hipofizar pluritrop se asociază simptomele caracteristice hormonilor deficitari (TSH, FSH, LH).

Nanism hipofizar cu hipotiroidie

La trăsăturile generale ale nanismului hipofizar pur se asociază o serie de elemente semiologice, caracteristice insuficienţei tiroidiene. Tegumen- tele sunt groase, reci, aspre, uscate, carotenodermice, mai ales în podul palmelor.

Ţesutul subcutanat este infiltrat de edem mucos, modificând în special faciesul care devine rotund, uşor umflat, cu fantele palpebrale micşorate. Părul este lipsit de luciu, uscat, aspru. Unghiile sunt groase, mate, friabile. Sunt caracteristice tulburările funcţionale, în special bradicardia şi tranzitul intestinal încetinit.

Dezvoltarea psihosomatică este încetinită şi întârziată, acest fenomen fiind cu atât mai pronunţat, cu cât insuficienţa tiroidiană este mai intensă şi mai precoce.

Nanism hipofizar cu infantilism sexual

Până la vârsta pubertăţii, evoluţia bolii şi aspectul bolnavilor sunt asemănătoare cu nanismul hipofizar pur. Particularităţile acestei forme de nanism asociat cu deficit de gonadotropine se manifestă ca o consecinţă a lipsei de sexualizare.

La băiat organele genitale externe rămân infantile: penisul mic şi subţire, scrotul mic, nefaldurat şi nepigmentat, testiculele şi epididimul sunt mici, uneori cu criptorhid uni- sau bilateral. Pilozitatea pubio-axială şi facială nu se dezvoltă. Pilozitatea corporală este mult redusă. Vocea rămâne infantilă.

La fată labiile mari şi mici, la fel şi tractul genital intern, rămân nedezvoltate. Pilozitatea pubio-axială lipseşte, sânii nu se dezvoltă, areolele sunt mici şi palide, mameloanele de asemenea sunt mici şi nereliefate, uneori invaginate. Amenoreea este primară. La ambele sexe se menţin caracterele scheletice juvenile şi se remarcă o tendinţă spre obezitate moderată cu caracter ginoid.

Examene de laborator

1. Dozarea hormonului somatotrop seric are valoare diagnostică doar în cazul în care este scăzut (8% din nanisme).

Alte determinări:

• determinarea SM: SMC sau IGF -1 =2-5 u/ml (RIA);
• în nanusmul hipofizar < 0,5 u/ml;
• determinarea Ac - anti-STH şi anti-proteină de transport.

Testele privindfuncţia celorlalţi tropi hipofizari:

• Pentru TSH seric şi testul de stimulare cu TRH: sunt normale în nanis- mele hipofizare pure şi scăzute în nanismele hipofizare cu insuficienţă tiroidiană.
• Pentru gonadotroph dozarea LH şi FSH serice radioimunologic în perioada pubertară arată valori normale sau uşor scăzute în raport cu vârsta cronologică în cazul nanismului hipofizar pur şi valori scăzute în cazul nanismului hipofizar cu infantilism sexual.
• Pentru funcţia cortieotropă se dozează radioimunologic ACTH-ul plasmatic sau se apreciază rezervele hipofizare de ACTH prin testul la Metapiron: sunt normale în nanismele hipofizare pure, iar în nanismele hipofizare asociate cu insuficienţă corticosuprarenală ACTH-ul plasmatic este scăzut, iar testul Ia Metapiron negativ.

Evidenţierea unor valori normale sau excesive de STH, însoţite de valori scăzute sau de absenţa somatomedinelor (IGF1), indică la nanism Laron.

Răspunsul pozitiv la testele de stimulare cu liberine (tireoliberina - TRH, gonadoliberina-GH-RH, somatoliberina - GRH ), în absenţa modificărilor şelare, sugerează originea hipotalamică a nanismului.

Semiologia metabolică:

• Metabolismul glucidic : hipoglicemie, mai des la efort, toleranţa la glucoză este bună, iar la insulină scăzută.
• Metabolismul proteic : bilanţul azotic este negativ sau slab pozitiv, cu scăderea urinară a creatininei şi hidroxiprolinei.
• Metabolismul lipidic : colesterolul seric este uşor crescut în nanismul hipofizar pur şi mai accentuat în cel cu hipotiroidie.
• Metabolismul hidromineral : nivelul fosforului seric şi al fosfatazei alcaline este diminuat. ¹

în cazul tumorilor hipofizare intraşelare (adenom cromofob), şaua se modifică în raport cu volumul tumorii, prezentând: şa cu contur multiplu, şa mărită în volum cu marginile neregulat erodate sau cu apofizele clinoide şi lama patrulateră dispărute.

In cazul tumorilor hipofizare extraşelare (craniofaringiom), şaua apare fie turtită de sus în jos, cu contur alungit, fie distrusă. Sunt semnificative calcifierile intraşelare sau haloul opac, în semicerc, în zona supraşelară.

Se pot evidenţia şi alte aspecte incriminabile în etiologia nanismelor hipofizare: calcifieri micronodulare extraşelare, sechele ale meningitelor tuberculoase, leziuni de hidrocefalee sau semne de hipertensiune intracra- niană cu accentuarea desenului vascular, impresiuni digitale.

• Vârsta osoasă (se apreciază radiologie prin nucleele de osificare) este întârziată faţă de vârsta cronologică, dar egală sau uşor întârziată faţă de vârsta înălţimii.
• Cartilajele de creştere rămân deschise până la vârsta de 20 - 30 de ani.
• Ţesut osos radiotransparent, vizibil mai intens la întârzieri pubertare.

Diagnosticul diferenţial

Nanism hipotiroidian. Mixedemul congenital şi hipotiroidismul dobândit netratat afectează creşterea staturală, proporţiile segmentare şi encefalitatea. Aspectul este de “pitic dizarmonic”: cap mare, trunchi voluminos, extremităţi mici. Pielea este infiltrată, uscată şi palidă. Inteligenţa este mult afectată - retard mintal.

Caracteristici paraclinice:

• STH bazai şi după stimulare este normal;
• IGF sunt scăzuţi;
• funcţia tiroidiană scăzută;
• vârsta osoasă este drastic scăzută, asociindu-se cu elemente de disgenezie epifizară.

Hipercorticismul, fie endogen sau iatrogen, realizează la copil o tulburare de creştere cu somatomedine normale sau crescute.

Hipoparatiroidismul şi pseudohipoparatiroidismul produc un deficit statural disarmonic, cu facies “în lună plină”, obezitate centripetă, scurtarea membrelor, brahidactilie, brahimetacarpie şi brahimetatarsie.

Diabetul zaharat, rău controlat prin dietă şi insulinoterapie, este urmat de hepatomegalie (steatoză hepatică), retenţie a dezvoltării somatice şi sexuale (sindrom Mauriac).

Pubertatea şipseudopubertateaprecoce dau o talie finală mică, urmare a sudării precoce a cartilajului de creştere.

Deficitul hormon-vitamina D (de aport, de generare, de acţiune) produce o alterare a nivelului seric al IGF-1 şi osteocalcinei, cu deficit statural disarmonic, mai accentuat la formele familiale (vitaminorezistenţă) şi mai atenuat în formele cu tulburare de aport sau de generare. STH este normal la probele de stimulare.

Disgenezia gonadală - sindromul Turner - se defineşte prin elemente fundamentale:

• Hipotrofie staturală marcată, cu valori medii ale înălţimii în jurul a 140 cm, şi disarmonică (gâtul scurt, toracele lat, mameloane îndepărtate, trunchiul ceva mai alungit comparativ cu membrele inferioare scurte).
• Malformaţii somatice numeroase şi grave: inseraţia joasă a părului pe frunte şi ceafa, anomalii buco-dentare, pterygium colli-fald musculo tegumentar întins în evantai pe feţele latero-posterioare ale gâtului de la apofizele mastoide la umeri -“gât de sfinx”, cubitus valgus, coarc- taţia aortei şi alte anomalii ale cordului, colonului, nevi pigmentări răspândiţi pe faţă sau corp ş.a..
• Sexualizarea pubertară lipseşte.
• Dozările hormonale - gonadotropinele (FSH, LH) - sunt crescute, iar valorile hormonilor ovarieni sunt practic nule.
• USG - organele genitale sunt de tip feminin, dar hipoplastice, gona- dele absente sau rudimentare.
• Examenul citogenetic - cromatina sexuală absentă, cariotipul 45X0 sau mozaicisme cu linii 45X.

Piticismul familial. Copilul se naşte cu greutate şi dimensiuni mici. Vârsta osoasă corespunde cu vârsta cronologică, sexualizarea este normală, STH are valori normale.

Condrodistrofia este lipsa genetică a cartilajului de creştere. Aspect: membre scurte, cap şi trunchi normale. Sexualizarea este normală.

Malnutriţia este cauza cea mai frecventă de hipotrofie staturală în lume. S-a demonstrat că în subnutriţie există un deficit de somatome- dină-C (IGF-1).

Nanismul psihosocial a fost descris încă în 1967 la copii lipsiţi de afecţiunea maternă, proveniţi din medii ostile, al căror ritm de creştere este asemănător cu cel determinat de deficitul de STH. Aceşti copii au şi o întârziere de vorbire, o conduită alimentară bizară, însoţită de polidipsie. Schimbarea mediului familial este însoţită de reluarea ritmului normal de creştere. Este implicat deficitul de somatoliberină.

Sindroamele de malabsorbţie şi bolile intestinale inflamatorii cronice cauzează hipotrofie staturală prin deficit de IGF-1.

Afecţiunile cronice renale. Insuficienţa renală cronică, acidoza tubu- lară renală sunt însoţite de încetinirea ritmului de creştere prin pierderea proteinocalorică, de potasiu, bicarbonaţi şi IGF-1. O altă cauză renală reprezintă osteodistofia renală care se manifestă prin hipocalciemie, hi- perfosfatemie, hiperfosfatazie, acidoză metabolică şi hiperparatireodism secundar, reversibil la administrarea de calcitriol.

Boli cardiace cronice. Cardiopatiile congenitale cianogene (defectul septal interventricular, tetralogia Fallot), valvulopatiile mitrale, tricuspida- le şi aortice sunt însoţite de încetinirea creşterii la aceşti pacienţi.

Boli hematologice. Talasemia majoră, siclemia sunt însoţite de hipotrofie staturală prin deficit de IGF-1.

Infecţiile specifice - sifilis, malarie, tuberculoză.

Principii şi metode terapeutice

Tratamentul etiologic este posibil atunci când se cunoaşte factorul cauzal şi acesta poate fi abordat, de exemplu, în tumorile hipofizare.

Tratamentul patogenic are ca obiective principale corectarea tulburărilor de creştere şi a tulburărilor endocrine asociate. în nanismul hipofizar - prin lipsa STH-ului - singurul element capabil să corecteze aceste tulburări este administrarea exogenă substituitivă a acestui hormon. Ca medicaţie se administrează STFI-ul sintetizat de Escherichia coli căreia i s-a grefat gena umană de sinteză a STH-ului (metoda ADN recombinat).

Folosirea STH-ului recoltat din hipofizele umane a fost interzisă, deoarece s-a demonstrat posibilitatea transmiterii encefalitei subacute spongioase Jakob-Creutzfeldt.

In prezent se folosesc următoarele preparate:

• Norditropin (Novo-Nordisk) cu administrare automată, flacoane de 12 UI;
• Humatrop (Eli Lilly) flacoane de 4 şi 16 UI;
• Saizen (Serono), singurul preparat mamalian în flacoane de 4 UI şi injectoare automate 16 UI. Doza recomandată este de 0,06 mg/kg/corp (0,2 Ul/kg/corp) peste 1 zi, sau 0,035 mg/kg/corp (0,1 Ul/kg/corp) zilnic seara, înainte de somn.

Administrarea se face subcutanat, schimbând locul injecţiei pentru a preveni lipoatrofia. Eficienţa se măsoară în centimetri recuperaţi în creşterea taliei. In normă ea constituie 8-12 cm în primul an de tratament, urmată de o viteză progresiv descrescândă, dar care poate dura 3-4 ani. Dacă în primele 6 luni de tratament rata creşterii nu depăşeşte 2,5 cm, în următoarele luni doza poate fi dublată.

Dacă rezultatele nu sunt satisfăcătoare, tratamentul se suspendează. Efectul STH-ului administrat exogen este cu atât mai bun cu cât vârsta de instituire a tratamentului este mai precoce, deoarece răspunsul cartilajului de creştere la STH scade progresiv cu avansarea în vârstă.

In formele hipotalamice, cu hipofiza integră, se poate aplica tratamentul cu somatoliberină sintetică. Somatomedina C (IGF) este singurul remediu eficient în tratamentul nanismului Laron. Este un tratament scump, în curs de cercetare. Dacă nanismul hipofizar este însoţit de tulburări ale glandelor endocrine hipofizo-dependente, se va face corectarea acestor tulburări.

Tulburările glandei tiroide se anihilează substitutiv, administrându-se hormoni tiroidieni. în nanismele hipofizare asociate cu insuficienţă de ACTH se institue substituţia cu glucocorticoizi.

Un mijloc important de tratament în nanism este administrarea substanţelor anabolizante - steroizi de sinteză cu structură asemănătoare testosteronului. Aceste substanţe stimulează creşterea taliei sporind sinteza proteică în general, inclusiv în cartilajele de creştere ale oaselor lungi, şi secreţia de STH endogen.

Doza folosită la pacienţii cu dezvoltare osoasă întârziată este înjur de 1 mg/kg/corp pe lună intramuscular pentru retabolil şi 0,1-0,15 mg/kg/corp în zi per oral pentru metandrostenolon.

Tratamentul se începe, de regulă, la vârsta de 5-7 ani şi se face în cure a câte 2-3 luni cu intervale de 2-4 săptămâni şi se sistează atunci când:

• vârsta osoasă se egalează sau depăşeşte vârsta cronologică;
• apar semnele de pubertate proprie (steroizii anabolici inhibă prin feed-back negativ secreţia gonadotropă pulsatilă);
• apar efecte adverse aşa ca hirsutism, virilizare somatică (clitorome- galie).

Corectarea insuficienţei gonadice . Deoarece hormonii sexuali şi gonadotropinele accelerează diferenţierea scheletului şi osificarea cartilajelor de creştere, această corecţie se va face numai după pubertate. Băieţilor la vârsta de 15-16 ani li se administrează gonadotropine - gonadotropina corionică în doze de 1000 - 1500 UI i/m de 2-3 ori pe săptămână timp de 2-3 luni cu intervale de 3 luni.

In caz de efect insuficient, de la vârsta de 16 ani se administrează doze mici de androgeni (metiltestosteron în doză de 5-10 mg/zi sublingual). Fetelor, ce au depăşit vârsta de 16 ani, li se administrează estrogeni în doze mici, imitând ciclul menstrual normal (3 săptămâni fiecare lună). în faza a doua a ciclului, se poate administra gonadotropină corionică 1000 - 1500 UI de 3-5 ori pe săptămână sau preparate cu acţiune gestagenă (pregnină, progesteron).

După închiderea zonelor de creştere, este indicat tratamentul substitui- tiv permanent cu hormoni gonadici în doze terapeutice conform sexului pentru a asigura dezvoltarea normală a organelor genitale, a semnelor sexuale secundare, a libidoului şi potenţei sexuale. Tinerilor li se administrează preparate androgenice cu acţiune prolongată (testenat, sustanon- 250, omnadren-250).

Tinerelor li se administrează lunar tratament secvenţional estrogen-pro- gesteronic. Tratamentul este de durată lungă, de preferinţă până la vârsta de climacteriu fiziologic.

Este indicată dieta bogată caloric, cu proteine, glucide, săruri de Ca, P, vitamine, preparate de Zn care stimulează activitatea IGF-1.

Prognosticul depinde de factorul cauzal al bolii. în formele genetice ale nanismului, prognosticul pentru viaţă este favorabil. în caz de adenom hipofizar şi leziuni organice ale sistemului nervos central (SNC), el este determinat de dinamica evoluţiei procesului patologic de bază.

Metodele contemporane de tratament au sporit cu mult capacitatea fizică şi de muncă a pacienţilor, precum şi durata vieţii lor. în perioada tratamentului activ, pacienţii necesită control medical fiecare 2-3 luni, în terapia de întreţinere - fiecare 6-12 luni.

Alegerea profesiei corespunzător posibilităţilor fizice şi psihice ale bolnavilor are o importanţă primordială în adaptarea lor socială. Este rezonabilă alegerea unei profesii care nu necesită efort fizic sporit, dar care permite manifestarea capacităţilor intelectuale.