Hepatitele cronice

Hepatitele cronice reprezintă procese necro-inflamatorii şi fibrotice hepatice cu o evoluţie de peste 6 luni.

Diagnosticul hepatitelor cronice

Diagnosticul hepatitelor cronic e este unul clinico-biologic, dar mai ales histologic. Acest lucru se datorează faptului că adesea hepatitele cronice pot fi complet asimptomatice, sau un tablou clinic complet nesugestiv, ceea ce face ca, uneori, ele sa fie descoperite cu ocazia unor investigaţii biologice de rutină.

Aproape la jumătate din pacienţii cu hepatită cronică descoperirea acesteia se face cu ocazia unor analize periodice (ce vor releva probe biologice modificate - cel mai adesea transaminazele) sau cu ocazia unei ecografii de rutină, ce va putea demonstra o splenomegalie.

În momentul suspiciunii de hepatită cronică, se va începe printr-o anamneză etiologică exactă, un examen clinic corect (pentru hepato şi splenomegalie), o evaluare biologică pentru afectare hepatică (cu cele 4 sindroame biologice: hepatocitolitic, hepatopriv, inflamator şi bilioexcretor), o ecografie abdominală pentru evaluarea dimensiunii splinei şi a unor eventuale semne de hipertensiune portală.

Stadializarea hepatitei cronice se va face printr-obiopsie hepatică (PBH) sau printr-o evaluare non-invazivă afibrozei hepatice.

Biopsia va permite corect încadrarea histologică, va permite un prognostic cât mai exact, iar uneori va aduce elemente etiologice importante (în hepatita cu virus B - aspect al hepatocitului de „sticlă matuită” sau în ciroza biliară primitivă) şi va permite totodată o decizie terapeutică (în funcţie de leziunile descoperite).

În ultima vreme se încearcă folosirea unor marcheri non-invazivi de determinare a fibrozei hepatice: FibroTest-ActiTest (folosind teste biologice) sau FibroScan sau ARFI

(ambele metode de elastografia hepatică, folosind ultrasunetele). Se poate ca în viitorul nu prea îndepărtat, aceste teste neinvazive de fibroză să înlocuiască biopsia hepatică.

Stadializarea histologică a hepatitelor cronice necesită punctie biopsie hepatică (PBH). Aceasta este o tehnică cu invazivitate redusă şi cu un risc minim (la aprox. 1-2% din cazuri pot apărea: durere postpuncţie în omoplat sau foarte rar, hemoperitoneu), care în ultimul timp se efectuează sub control ecoghidat. Fragmentul bioptic, după fixare şi colorare cu HE sau coloraţii speciale pentru fibroză, va fi citit de un anatomopatolog cu experienţă în domeniul hepatic.

Există la ora actuală mai multe scoruri de încadrare histologică: scorul Knodell, scorul Metavir sau scorul HAI (Histologic Activity Index). În general, toate aceste scoruri fac o evaluare a activităţii necroinflamatorii (grading) şi a fibrozei (staging). Astfel scorul Knodell, utilizează pentru necroinflamaţie (necroza periportală şi bridging necrosis, necroza portală şi inflamaţia portală) un scor maxim de 18, iar pentru fibroză un scor mergând de la 0 (absentă) la 4 (remanierea cirogenă). Se foloseşte la pacienţii cu hepatită cronică B. Scorul Metavir foloseşte pentru activitate de la 0 la 4, la fel şi pentru fibroza (0-4). Se foloseşte pacienţii cu hepatită cronică C.

Etiologia hepatitelor cronice

În mod cert, cea mai frecventă etiologie a hepatitelor cronice este cea virusală. Astfel, virusul B (eventual asociat cu D) şi virusul C sunt cauzele principale ale hepatitelor cronice. Alte cauze posibile, dar net mai rare, sunt hepatita autoimună, apoi cea din boala Wilson (deficitul de ceruloplasmină), cauza medicamentoasă şi deficitul de alfa-1 antitripsină.

În faţa unui bolnav cu hepatită cronică, primul lucru pentru etiologie, va reprezenta căutarea marcherilor virusali: Atg HBs (iar când este pozitiv se vor caută şi anticorpii anti-D) şi anti HCV. Dacă aceşti marcheri virusali sunt negativi, de abia atunci se vor căuta celelalte etiologii posibile (anticorpi antinucleari, LKM1 şi SMA-smooth muscle antibody pentru hepatita autoimună, dozarea ceruloplasminei pentru boala Wilson, dozarea alfa-1 antitripsina pentru determinarea deficitului acesteia).

Deci, principalele etiologii ale hepatitelor cronice sunt:

• virusul hepatic B
• virusul hepatic D (obligatoriu împreună cu virusul B)
• virusul hepatic C
• cauza autoimună
• boala Wilson (deficitul de ceruloplasmină)
• deficitul de alfa-1 antitripsină
• hepatita cronica colestatică
• cauza medicamentoasă (oxifenisatinul, izoniazida, nitrofurantoinul, alfa-metildopa ca medicamente principale).

Hepatita cronică cu virus B

Reprezintă la noi o problemă de sănătate publică din cauza portajului relativ ridicat de virus B din România (aprox. 5% din populaţie).

Epidemiologie

Se apreciază că acesta este între 5 şi 8 % la noi în ţară, ceea ce ne încadrează în spectrul ţărilor cu endemie medie. Hepatita acută cu virus B se cronicizează în aprox. 5-10% din cazuri, ceea ce permite existenţa unui rezervor destul de important de virus. La nivel global, se apreciază că peste 2 miliarde de oameni au fost infectaţi în lume cu virusul hepatitei B, numai în Europa apărând anual peste 1 milion de cazuri noi.

Se apreciază că, la ora actuală la nivelul întregului glob există peste 350 milioane de purtători cronici de HBV, cu tendintă de creştere spre 400 milioane. Cei mai mulţi purtători cronici se află în Asia şi Africa, spaţii cu prevalenţă mare (peste 8-10%). Ţara noastră este considerată a avea o endemicitate medie (5-7%). Zone cu prevalenţă scăzută (sub 2%) sunt în Australia, SUA şi Europa Occidentală.

Rezervorul natural al infecţiei cu VHB îl constituie persoanele infectate, virusul fiind localizat în sânge, salivă şi alte secreţii (seminală, vaginală, lapte de sân). Sursa principală de infecţie o reprezintă sângele infectat, deci administrarea de sânge (transfuzie) sau de produse derivate din sânge (masă trombocitară, crioprecipitatul, factorii antihemofilici etc.) insuficient controlate, poate produce infecţia. Aceasta se mai poate transmite pe cale sexuală (prin spermă), prin diverse secreţii sau perinatal. Receptivitatea este generală cu excepţia celor care au trecut prin boală sau a celor vaccinaţi.

Transmiterea virusului se poate realiza pe diverse căi:

Orizontală:

• Parenteral sau percutan (sânge, derivate din sânge, contact cu instrumentar infectat, inclusiv tatuaje).
• Contact fizic non-sexual (intrafamilial, colectivităţi de copii).
• Contact sexual.

Verticală: perinatală (de la o mamă infectată la copil).

În zonele cu endemicitate mare, transmiterea este predominant verticală, pe când în cele cu endemicitate medie şi redusă transmiterea principală este majoritar orizontală. Trierea serologică a sângelui recoltat pentru transfuzii a condus la scăderea incidenţei Ag HBs şi a riscului rezidual de transmisie a VHB.

Patogenie

Virusul hepatitei B (VHB) este un virus de mici dimensiuni, din familia Hepatnaviridae. Format dintr-un înveliş extern care conţine Ag HBs, sub cele trei forme, şi nucleocapsida cu ADN genomic dublu spiralat (ADN VHB) şi ADN polimeraza. Genomul cuprinde 4 gene (S, pre-C, P şi X).

Structura virusului hepatic B:

1. -„CORE”- inima virală cuprinde:

• ADN - dublu catenar
• ADN polimeraza
• Ag (antigene)

2. - Nucleocapsida.

Virusul hepatic B are tropism hepatocelular, dar se poate găsi şi în monocite; replicarea lui se face în hepatocit, producând cantităţi mari de AgHBs. Numai o mică parte din AgHBs intră într-un virus nou complet, restul fiind eliberaţi în circulaţia sanguină, sub formă de filamente sferice şi reprezentând markeri serologici pentru infecţia hepatitei B.

Lezarea ficatului de către VHB nu se face prin acţiune citopatică directă, ci prin inducerea unui răspuns imun mediat celular. La subiecţii infectaţi cronici, acest răspuns este deficitar faţă de virus şi de hepatocitele infectate, apărând astfel incapacitatea de eliminare imună a VHB în faza acută a bolii şi alterarea progresivă a ficatului prin continuarea distrugerii hepatocitelor infectate. Astfel se dezvoltă un proces inflamator şi de necroză hepatocitară, potenţial reversibil. Perpetuarea acestui proces un timp prea îndelungat conduce la apariţia fibrozei, iar în ultimul stadiu chiar a carcinomului hepatocitar.

Istoria naturală a infecţiei cu HBV

Infecţia cronică cu VHB se produce în lipsa unei eliminări spontane a hepatocitelor infectate cu VHB şi a seroconversiei AgHBe/anti-HBe. Vârsta persoanei infectate în momentul infecţiei primare apare ca cel mai bun factor determinant al cronicizării. Cronicizarea infecţiei poate depăşi 90% la copiii infectaţi perinatal din mame AgHBe pozitiv, cu evoluţie frecvent subclinică a hepatitei acute. În schimb, la copiii peste 5 ani şi adulţii tineri, infecţia acută poate fi aparentă clinic, în schimb procentul cronicizării se reduce.

Evoluţia hepatitei cronice B spre ciroză se produce la 40% dintre copii şi la 15-20% din adulţi, cu o progresie anuală de cca. 2%. Există o serie de factori favorizanţi ai evoluţiei spre ciroză: vârsta peste 30 ani, durata replicării VHB şi severitatea bolii hepatice şi a reactivării virale.

Carcinomul hepatocelular apare pe fondul cirozei hepatice cu o rată anuală de ~ 3% şi după o evoluţie de peste 25 ani a infecţiei cronice cu HBV. După rezolvarea hepatitei cronice B se produce o scădere progresivă a riscului oncogen.

Principalii marcheri serologici ai hepatitei B sunt:

• Atg HBs (diagnosticat prin tehnici Elisa) reprezintă un marcher de infecţiozitate şi apare atât în faza acută a bolii, cât şi la pacienţii cu hepatită cronică.Persistenţa peste 6 luni a acestui antigen, după o hepatită acută, semnifică cronicizarea.

Dispariţia lui împreună cu apariţia Ac antiHBs indică seroconversia AgHBs. Semnificaţii:

• Anti HBs semnifică imunizarea prin infecţie sau prin vaccinare.
• Anti HBc semnifică trecerea prin boală. AntiHBc apar în ser la cei cu infecţie cronică (antiHBc/IgG) sau sunt markerii infecţiei acute ori ai replicării virale (antiHBc IgM).
• Atg HBe (antigen de replicare) semnifică faza replicativă a infecţie. Este decelabil la aprox. 25% din pacienţii cu hepatită cronică B. Prezenţa lui semnifică infecţia cu virus „sălbatic”.
• Anti HBe apar în momentul seroconversiei AgHBe/antiHBe şi denotă o replicare virală redusă la cei cu infecţie cronică, cu îmbunătăţirea prognosticului clinic. Prezenţa antiHBe şi ADN VHB la pacienţii AgHBe negativ, se întâlneşte la cei cu VHB mutant pre-Core.
• ADN HBV reprezintă marcherul cel mai sensibil al replicării virusale. Măsurarea lui cantitativă permite aprecierea progresivităţii hepatitei cronice B şi a răspunsului la tratamentul antiviral. Cele mai sensibile teste în decelarea DNA HBV sunt tehnicile PCR.
• Anti HBs - prezenţa anti HBs semnifică vindecarea unei hepatite B sau vaccinarea anti hepatită B.

Primul element pe care îl cautăm la o hepatită cronică este Atg HBs. Dacă el este pozitiv, atunci vom căuta dacă este un virus „sălbatic” sau „mutant” (Atg HBe sau Anti Hbe) şi replicarea virala (DNA HBV). În caz că avem Atg HBs prezent, Atg HBe pozitiv (virus sălbatic) sau Atg HBe negativ, ADN HBV pozitiv (virus precore mutant), replicarea virală activă reprezintă un potenţial evolutiv al hepatitei cronice.

Tabloul clinic este cel mai adesea şters. La majoritatea bolnavilor cronici, boala se descoperă întâmplător, când, cu ocazia unor investigaţii biologice de rutină se descoperă transaminaze crescute. Eventual un examen clinic ocazional, poate descoperi hepatomegalie sau eventual şi splenomegalie. Majoritatea bolnavilor sunt complet asimptomatici sau pot acuza o astenie, adinamie, scăderea forţei de muncă. Episoade de icter sau subicter apar mai rar, de obicei în stadii mai avansate de boală.

Anamneza bolnavului poate destul de rar să descopere în antecedente o hepatită acută icterigenă cu Atg HBs, dar se pot descoperi alte momente cu potenţial infecţios: injecţii, vaccinări, tatuaje, intervenţii de mică sau mare chirurgie etc. Dacă descoperirea se face în copilărie, se poate pune problema transmisiei verticale materno-fetale.

Examenul clinic al unui bolnav cu hepatită cronică poate decela o hepatomegalie şi uneori splenomegalie. Consistenţa ficatului este moderat mărită, ceea ce face deosebirea de consistenţa fermă din ciroza hepatică.

Icterul sau subicterul apar mai rar.

Tabloul biologic poate fi mai mult sau mai puţin modificat. Astfel, există hepatite cronice cu un tablou biologic minim modificat, iar altele (de obicei formele active) au modificări evidente.

Sindromul hepatocitolitic se traduce prin transaminaze GPT, GOT (ALAT, ASAT) crescute de câteva ori (în general 2-3xN), dar există şi hepatite cronice cu transaminaze cvasinormale.

Sindromul inflamator existând o oarecare corelaţie între nivelul lor şi activitatea histologică a bolii.

Sindromul hepatopriv (scăderea IQ, TQ, albuminemiei) este puţin modificat. Sindromul bilio-excretor, cu creşterea bilirubinei, este destul de rar.

Marcherii virusologici hepatici necesari sunt Atg HBs, ca expresie a virusului B, apoi marcherii de replicare ADN HBV, Atg HBe (sau nonreplicare - Anti HBe).

Cercetarea virusului D (delta) în prezenţa virusului B este obligatorie, având în vedere asocierea celor două (virusul D este un virus defectiv, care nu poate exista în afara infecţiei cu virusul B).

Hepatita cronică cu virus B poate avea două forme:

• forma „e” pozitivă (Atg HBe pozitiv = virus „sălbatic”)
• forma „e” negativă (Atg HBe negativ, ADN HBV replicativ=virus mutant pre­core).

În ultima vreme predomină forma de hepatită cronică cu virus mutant (în România aprox. 80% din hepatitele cronice B sunt forme „e” negative).

Genotiparea virusului B: principalele genotipuri sunt A, B, C şi D. Genotipul A răspunde mai bine la interferon, iar genotipul D mai bine la analogi nucleosidici (nucleozidici). În România predomină genotipul D de virus (aprox. 80%)

Purtătorul non-replicativ de virus B. la subiecţii cu infecţie cronică cu VHB, fără boală hepatică, unde este prezent numai AgHBs, lipsind replicarea ADN VHB şi AtgHBe, iar aminotransferazele sunt persistent normale (la fel ca şi celelalte teste hepatice), toate acestea în condiţiile unei evoluţii asimptomatice, încadrarea se face ca „purtător non- replicativ” de virus B (vechiul termen era de „purtător sănătos” de virus B).

Stadializarea hepatitei cronice se face prin biopsie hepatică. Aceasta va aprecia stagingul şi gradingul bolii. Prezenţa marcherului infecţiei cu virus B se face prin coloraţia cu orceină, care va face ca hepatocitele infectate să aibă aspect de „sticlă mată”.

O alternativă de stadializare poate fi FibroTest/Actitest sau FibroScan sau ARFI.

Tratamentul hepatitei cronice cu virus B

Măsurile generale pentru un astfel de bolnav cuprind un regim de viaţă apropiat de cel al unui individ normal. Activitatea fizică uşoară (mişcarea) nu va fi contraindicată. Repausul la pat în mod prelungit nu a dovedit a aduce beneficii. În formele uşoare şi moderate, bolnavul poate să-şi continue activitatea profesională, mai ales în meserii fără eforturi fizice deosebite. Se va contraindica în mod absolut consumul de alcool, datorită efectului sinergic hepatotoxic.

Dieta este apropiată de cea a individului normal, recomandându-se aport suficient de proteine, vegetale şi fructe. Administrarea de medicamente va fi evitată pe cât posibil, din cauza efectului hepatotoxic al multor medicamente.

Medicamentele „hepatotrope” nu modifică evoluţia bolii şi nu au efect antiviral. Se pot folosi: Essentiale forte, Liv 52, Lagossa, Endonal etc. Membrii familiei bolnavilor cu hepatită B, vor fi vaccinaţi împotriva hepatitei B cu vaccinul Engerix B. Pentru Engerix B la adult se folosesc 3 doze a 1 ml la 0,1 şi 6 luni, injectarea făcându-se în muşchiul deltoid. Totodată este obligatorie vaccinarea tuturor persoanelor cu risc pentru hepatită B. personalul medical, stomatologii, hemodializaţii cronic etc.

Medicaţia antivirală reprezintă la ora actuală baza terapiei în hepatita B, cu interferon sau analogi nucleozidici (nucleosidici). Aceste terapii sunt indicate în formele replicative (viremie peste 10.000 copii/ml) de hepatită B (forme infectante şi cu potenţial evolutiv) şi care au transaminaze crescute. Formele cu valori normale ale transaminazelor răspund de obicei slab sau de loc la terapie şi nu vor fi tratate, doar când există leziuni histologice importante.

Obiectivele primare ale tratamentului vizează sistarea replicării sau eliminarea VHB, precum şi reducerea sau stoparea procesului necroinflamator, prin diminuarea patogenităţii şi a infectivităţii. Pe termen lung, se urmăreşte prevenirea recăderilor, sistarea evoluţiei către ciroză şi a progresiei către carcinom hepatocelular.

Pacienţii care au indicaţii de tratament antiviral trebuie să îndeplinească o serie de parametrii:

1. virusologiei - AgHBs pozitiv, AgHBe pozitiv/antiHBe pozitiv (VHB mutant), ADN VHB pozitiv în ser.
2. biologici - ASAT şi ALAT crescute.
3. histologici - scorul de activitate Knodell peste 5.

PegInterferonul (PegIFN-Pegasys) este un interferon de tip retard, administrându-se subcutan odată pe săptămână, având efect atât antiviral, cât şi imunomodulator. Contraindicaţia tratamentului cu interferon apare la bolnavii nereplicativi, cu leuco- trombocitopenie, cu tulburări psihice (depresie severă), cât şi la cei cu ciroză decompensată.

Doza de interferon administrată va fi: Pegasys 180 micrograme/săptămână subcutan, pentru 48 de săptămâni.

Se vor urmări în timpul terapiei numărul de leucocite şi trombocite lunar (interferonul poate produce leucopenie şi trombocitopenie) şi valorile transaminazelor, tot lunar. De obicei, la 2 luni poate apărea creşterea transaminazelor la valori mari, prin hepatocitoliza celulelor infectate.

Dispariţia după tratament a Atg HBs apare doar la aprox. 10% din bolnavi, dar la peste jumătate din cazuri apare seroconversia pe „e”, urmată adeseori, în timp, de dispariţia spontană a Atg HBs.

Răspunsul terapeutic complet presupune dispariţia din ser a martorilor de replicare virală şi seroconversia AgHBe/antiHBe, normalizarea ALAT, ASAT şi reducerea scorului Knodell cu cel puţin două puncte.

În faza de pretratament, au o valoare predictivă pentru răspuns favorabil la interferon nivelul crescut al transaminazelor, o replicare virală scăzută, un scor Knodell peste 6, absenţa coinfecţiei cu HIV şi contactul infectant cu HBV realizat la vârsta adultă. Principalele reacţii adverse ale tratamentului cu interferon sunt: sindrom pseudogripal (post-injectare), leuco şi trombocitopenie, afectare tiroidiană (hipotiroidie), depresie (chiar severă, uneori cu tendinţă suicidală).

Analogii nucleozidici (lamivudina, adefovirul şi entecavirul) sunt utilizaţi în practica clinică în tratamentul hepatitei cronice B. Iniţial s-a utilizat Lamivudina, dar la ora actuală Entecavirul şi Adefovirul sunt medicaţiile de ales (toate trei preparatele rambursate de Casa Naţională de Asigurări din România). Tratamentul se va face pe timp indefinit, ele realizând de obicei stoparea replicării virale. Oprirea terapiei duce de obicei la reînceperea replicării virale. Studiile clinice au demonstrat utilitatea Lamivudinei (Zeffix), în doză orală de 100 mg, în reducerea replicării virale (inhibă revers transcriptaza virală).

Lamivudina (Zeffix) induce seroconversia AgHBe/anti HBe la ~30% dintre pacienţi după un an de tratament, iar la 40% se observă ameliorări ale aspectului histologic după tratament de un an. Este indicată ca terapie la cei care nu au răspuns la interferon, precum şi la pacienţii cu ciroză hepatică B compensată sau decompensată. În cursul tratamentului cu lamivudină poate apărea frecvent rezistenţa - pot apărea forme mutante (YMDD).

Adefovirul şi Entecavirul (Baraclude) reprezintă alternative la terapia cu Lamivudină, în special la cei care au dezvoltat rezistenţă (eventual în asociere). Adefovirul sau entecavirul se administrează şi la cei cu rezistenţă primară la lamivudină sau mai nou ca primă terapie (risc mic de rezistenţă).

La ora actuală, la pacienţii la care decidem o terapie cu analogi, vom începe cu Entecavir (care nu generează rezistenţă). La cei care au dezvoltat rezistenţă la Lamivudină, se va adăuga Adefovirul.

Avantajul interferonului îl reprezintă perioada finită de administrare (48 de săptămâni), dar cu efecte adverse destul de mari, iar avantajul analogilor nucleotidici îl reprezintă uşurinţa administrării (orale), efecte adverse minime, dar administrarea e foarte îndelungată (toată viaţa).

Terapia actuală în hepatita cronică B are rezultate oarecum dezamăgitoare, deoarece poate realiza seroconversia şi normalizarea transaminazelor, dar dispariţia Atg HBs se produce doar în aprox. 10% din cazurile tratate. Se speră la obţinerea în viitor a unor rezultate superioare, fie prin asocieri medicamentoase, fie prin introducerea unor noi terapii (Tenofovir, Emtricitabina etc).

Hepatita cronică B asociată cu virus D

VHD suprainfectează peste 5% din purtătorii unei infecţii cronice cu VHB.

Epidemiologie

Prevalenţa infecţiei cu VHD diferă geografic. Astfel, zone cu endemie redusă (sub 10%) sunt SUA, ţările nordice din Europa şi Orientul Îndepărtat, zonele cu endemie medie (10­30%) includ Bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu şi Asia, zonele hiperendemice sunt: Africa, America de Sud. În România aprox. 25% din pacienţii cu virus B sunt infectaţi şi cu virus D (în Timişoara aprox.10%).

Transmiterea VHD se face de la persoanele infectate cu acest virus, care constituie sursa de infecţie. Calea de transmitere este similară cu cea a VHB, adică parenteral/sanguină sau sexuală.

Patogenie

Virusul hepatitei D este un virus de mici dimensiuni. VHD este un virus citopatogen, fiind prezent numai la cei infectaţi cu VHB, prezenţa acestuia fiind necesară replicării VHD. În fazele de replicare activă/infecţie acută, poate inhiba replicarea VHB, cu absenţa serologică a AgHBs prin mecanism de stimulare a sintezei hepatice de interferon.

VHD este un virus defectiv, infectând gazda fie concomitent cu VHB(co-infecţie), fie survenind la un purtător de VHB (supra-infecţie).

Suprainfecţia VHD agravează evoluţia unei hepatite B sau a unei ciroze de această etiologie şi conduce la cronicizarea infecţiei VHD la 75% din cazuri. Evoluţia cirogenă în forma cronică de infecţie este rapid progresivă (2-10 ani). La un procent asemănător (15%), apare atât la decesul prin insuficienţa hepatică după 1-2 ani, cât şi la remisiunea bolii.

Suprainfecţia VHD este sugerată de apariţia unui episod acut cu icter pe fondul unei hepatite cronice B, care nu prezintă semne de activitate şi care apoi evoluează sever. La purtătorul cronic de AgHBs, fără boala hepatică, se manifestă ca un episod de hepatită acută.

Tabloul clinic

Clinic, nu are semne particulare, care să o diferenţieze de hepatita cronică virală de altă etiologie.

Diagnostic

Markerii serologici

Diagnosticul suprainfecţiei se bazează pe relevarea prezenţei în ser a AgHBs, AgHD (tehnica PCR), antiHD. Coinfecţia este diagnosticată prin decelarea în ser a AgHBs, antiHD/IgM.

Testele funcţionale hepatice

Modificarea lor reflectă gradul afectării hepatice, fără a indica o anumită etiologie.

Histologia hepatică

Frapează caracterul agresiv al necrozei hepatocitare, cu necroze în punte şi multifocale, afectarea multilobulara. Prin tehnici speciale, se poate evidenţia prezenţa în hepatocite a AgHD.

Tratament

Acest tip de hepatită are rezultate terapeutice mai slabe la interferon (IFN). Preparatele sunt Intron A (Merck) sau Roferon (Roche). Dozele de IFN utilizate sunt mari, de 3 x 10 MU/săptămână timp de 1 an, dar rata de dispariţie a Atg HBs rămâne redusă (iar dispariţia ARN HDV foarte redusă, max. 25%). Totuşi, terapia este utilă putând opri sau încetini evoluţia hepatitei cronice.

La ora actuală se tratează şi hepatita cu virus D cu interferon pegylat (PEG-IFN), ce pare a ameliora rezultatele terapeutice.

Dozele de Peginterferon sunt: Pegasys 180 micrograme/săptămână sau PegIntron 1,5 micrograme/kg corp/săptămână administrate timp de un an.

Dispariţia Atg HDV apare în aprox. 25-40% din cazurile tratate.

În final, trebuie să vorbim despre costul social al tratamentului cu INF, fiind vorba de o terapie foarte costisitoare. Rezultatele se constată doar la cca. jumătate din bolnavi, dar se pare că efectul histologic benefic apare la majoritatea pacienţilor. De aceea, investind în tratamentul cu interferon (sau cu alte antivirale eficiente), vom scădea ulterior numărul de ciroze, cu toate complicaţiile costisitoare ale acestei boli.

Hepatita cronică cu virus C

Hepatita cronică cu virus C este o problemă de sănătate ce a apărut după 1990, o dată cu descoperirea acestui virus. înaintea acestei date, exista noţiunea de hepatită non-A non-B. Reprezintă o problemă importantă, deoarece descoperim acum cazuri de hepatită cronică datorate unor transfuzii efectuate înainte de cunoaşterea şi testarea pentru acest virus.

După o hepatită acută cu virus C (cel mai adesea anicterică şi deci frecvent ne­diagnosticată), rata de cronicizare este de până la 70-80% (foarte înaltă). Evoluţia naturală spre ciroză hepatică apare la aprox. 20-30% din cazuri.

Epidemiologie

Se estimează că, pe plan mondial, sunt infectate cu VHC 170 milioane de persoane, cu o prevalenţă de 3%. În România, un studiu recent a demonstrat o prevalenţă de 3,5%.

Transmiterea VHC - persoanele infectate cu VHC reprezintă sursa de infecţie cu acest virus, indiferent dacă ele au sau nu manifestări de boală hepatică. Transmiterea parenterală constituie principala cauză de infectare, prin transfuzie de sânge nesecurizat VHC sau prin utilizarea de droguri injectabile. Introducerea screening-ului sângelui transfuzat a redus într-o manieră importantă acest risc, anterior anului 1990 incidenţa hepatitelor C posttransfuzionale ajungând la 90-95% din cazuri.

Toxicomanii utilizatori de droguri injectabile sunt infectaţi VHC în proporţie de 50-80%, ca şi hemofilicii (60-80%). Alte căi parenterale de transmitere a VHC includ transplantul de organ, hemodializa, infecţiile nosocomiale (instrumentar nesterilizat), dar cu frecvenţă foarte mică, precum şi infectarea prin expunere ocupaţională (în chirurgia generală, ortopedică, stomatologie).

Transmiterea non-parenterală se face pe două căi: sexuală (care are o frecvenţă redusă şi pare a fi facilitată de coinfecţia HIV, şi transmiterea verticală. Aceasta se produce de la mamă la nou- născut, cu o frecvenţă de 3-6% sau 10-17%, în funcţie de absenţa sau respectiv prezenţa coinfecţiei HIV la mamă. Calea intrafamilială nonsexuală (3-10%) intervine mai ales în condiţiile unei viremii înalte. În 30-40% din cazuri, nu poate fi demonstrată calea de transmitere a VHC.

Sursa de infecţie este omul bolnav. În ciuda unei anamneze exacte, la aprox. 30-40% din cazuri o sursă potenţial infectantă nu se poate decela, de aceea se caută alte posibile căi de transmitere a infecţiei.

Receptivitatea populaţiei la infecţie este generală, având în vedere că nu există o vaccinare împotriva hepatitei C. Privind prevalenţa infecţiei cu virus C în populaţie, studiile epidemiologice din România au arătat o prevalenţă de 3,2% din populaţie.

Patogenie

Virusul hepatitei C este un virus de tip ARN, înrudit cu virusurile din familia Flaviviridae şi Pestiviridae, şi este format dintr-o anvelopă lipidică, la exterior, şi o nucleocapsidă ce conţine şi ARN-VHC. Are o mare variabilitate genetică, cu existenţa a cel puţin şase genotipuri, cu răspândire geografică şi implicaţii clinice diferite. Aşa se explică dificultatea realizării de vaccinuri, răspunsul după terapia cu interferon, evoluţia uneori severă a bolii hepatice, frecvenţa crescută a infecţiei cronice cu VHC, aspecte reunite mai ales la genotipul I b.

VHC este un virus citopatogen, care determină leziuni hepatocitare prin acţiune toxică virală directă şi prin mecanism mediat imunologic. În principal, intervine imunitatea mediată celular, prin mecanism specific antigen dependent, respectiv mecanism nespecific. Incapacitatea eliminării VHC face ca persistenţa acestuia să conducă la progresia leziunilor în cadrul unei hepatite cronice şi ulterior la ciroză hepatică.

Istoria naturală a infecţiei VHC

Obişnuit, episodul acut de infecţie VHC evoluează subclinic, icterul fiind prezent numai la 10% din cazuri. Aspectul de hepatită acută fulminantă este rar întâlnit, dar boala îmbracă o formă acută severă când infecţia se grefează pe fondul unei hepatopatii cronice necunoscute, când se produce o coinfecţie VHB-VHC sau la primitorii de transplant hepatic. Evoluţia este marcată de procentul mare al cronicizării bolii hepatice (70-80%) şi de dezvoltarea cirozei (20%) după un interval mediu de trei decenii.

Carcinomul hepatocelular (3-4%) şi ciroza, explică marea majoritate a deceselor la cei cu hepatită posttransfuzională cu această etiologie. Este o caracteristică dezvoltarea lentă a unei boli hepatice progresive cu final sever, un număr important de persoane cu infecţie neprogresivă sau boală hepatică cronică uşor progresivă rămânând necunoscut.

Factorii de prognostic negativ privind rapiditatea progresiei bolii sunt: genotipul I b, nivelul ridicat al viremiei şi gradul diversităţii genetice a virusului (cvasispeciile), transmiterea transfuzională a VHC, imunodeficienţa, co-infecţia cu VHB sau HIV, consumul abuziv de alcool.

În România prevalenţa genotipului 1 este de circa 99%. Apariţia cirozei este favorizată de: vârsta peste 40 ani, consumul zilnic de alcool de minimum 50 g şi sexul masculin, infecţia asociată transfuziei, coinfecţia VHB sau HIV. Dacă în ciroza compensată supravieţuirea este de 90% la 5 ani, proporţia se reduce la 50% la 5 ani de la decompensare.

Tabloul clinic al hepatitei cronice cu virus C este cel mai adesea şters sau absent. Un semn destul de caracteristic este astenia persistentă, nejustificată de efortul fizic sau psihic depus, fatigabilitate, inapetenţă, mialgii, dureri în hipocondrul drept. Un sindrom dispeptic nesistematizat poate exista uneori. Toate acestea denotă o anumită severitate a bolii, manifestările specifice de suferinţă hepatică (icter, hepatosplenomegalie) fiind prezente în stadiul avansat de evoluţie.

Alteori, în această hepatită cronică pot apărea manifestări extrahepatice, considerate ca expresia unor tulburări imunologice: purpura trombo- citopenică, artralgii, poliarterita nodoasă, crioglobulinemia mixtă, sindromul Sjogren, tiroidita autoimună, glomerulonefrita membranoasă, hepatita autoimună şi diverse alte manifestări cutanate de tip lichen plan, sialadenita, ulceraţiile corneene.

Alte asocieri ale VHC cu: carcinomul hepatocelular (50-75% din carcinoamele hepatocelulare sunt VHC pozitive), co-infecţia cu VHB (5-10%).

Evaluarea biologică necesară în faţa unei suspiciuni de hepatită cronică o reprezintă explorarea biologică hepatică (pe cele 4 sindroame descrise şi la hepatita B) şi căutarea etiologiei. De remarcat că, în hepatita C, valoarea transaminazelor poate avea valori oscilante în timp (ceea ce nu înseamnă neapărat modificarea evoluţiei bolii), cât şi faptul că există destul de numeroase cazuri de hepatită cronică C cu valori normale sau cvasinormale ale transaminazelor (GOT, GPT). Pentru stabilirea etiologiei, se utilizează uzual anticorpii anti HCV (prin tehnici ELISA de generaţia a III-a cu o sensibilitate de ~ 97%).

Testele actuale permit decelarea seroconversiei, cu apariţia acestor anticorpi la două săptămâni de la momentul infectant. Tehnicile actuale nu permit decelarea antiVHC în primele două săptămâni de la acest moment (fereastră serologică), de unde riscul reacţiilor fals-negative, inclusiv la imunodeprimaţi. Persoanele suspecte de infecţie VHC necesită iniţial testare ELISA generaţia a III-a. Prezenţa anticorpilor anti HCV semnifică trecerea prin hepatita C, fără a ne informa asupra vindecării. Dar prezenţa de anti-HCV, împreună cu transaminaze modificate semnifică de obicei infecţie activă. În caz de dubiu se recomandă determinarea viremiei.

Determinarea viremiei se face prin PCR ARN HCV. Aceasta va cuantifica şi nivelul viremiei, necesar în general pentru terapie. Pentru evaluarea leziunilor extrahepatice se vor determina crioglobulinele (pentru diagnosticul de crioglobulinemie), proteinuria, sedimentul Addis, clearence-ul cu creatinină (pentru glomerulonefrită).

Asocierea dintre hepatita cronică C şi hepatita autoimună nu este rară, de aceea se vor determina şi ANA, LKM1 şi SMA.

Evaluarea morfologică a hepatopatiei cronice se face prin PBH, ea permiţând stadializarea bolii şi decizia terapeutică. Ceea ce este oarecum tipic hepatitei cu virus C este prezenţa leziunilor lobulare, cât şi prezenţa steatozei (chiar în absenţa alcoolismului). Afectarea hepatică cronică este caracterizată prin prezenţa unor foliculi limfoizi în spaţiul port, afectarea biliducturilor, dezvoltarea unor leziuni steatozice ale corpilor Mallory, alături de un proces necroinflamator portal, periportal sau lobular şi identificarea imunohistochimică a ARN VHC în hepatocitele infectate. Gradul fibrozei orientează asupra severităţii acestei afectări şi a evoluţiei cirogene.

Evaluarea noninvazivă prin FibroTest sau FibroScan (sau ARFI) poate fi aleasă. Genotiparea VHC poate oferi informaţii privind severitatea bolii hepatice şi răspunsul potenţial la tratamentul antiviral (genotipul 1-cel mai dificil tratabil). În România, aproape toţi pacienţii sunt infectaţi cu genotipul 1, circa 99%.

Diagnosticul de boală se face pe tabloul clinic (când există), pe explorarea biologică şi mai ales etiologică, pe stadializarea histologică. Asocierea cu infecţia cu virus B este posibilă, la fel cu hepatita autoimună.

Evoluţia bolii este de lungă durată, considerându-se că timpul mediu de la infecţie şi până la ciroză este de aprox.15-20 de ani, adeseori chiar mai mult.

Complicaţiile posibile sunt evoluţia spre ciroză hepatică (destul de frecvent) şi hepatocarcinom (cel mai adesea pe fondul de ciroză), cât şi existenţa purpurei, a glomerulonefritei cu evoluţie spre insuficienţă renală cronică, precum şi a altor boli autoimune (tiroidiene, cutanate etc.).

Tratamentul hepatitei cronice cu virus C cuprinde măsuri generale şi medicaţie.

Măsurile generale se aseamănă cu cele din hepatita B.

Terapia medicamentoasă este axată la ora actuală pe PegInterferon şi Ribavirină. Scopul tratamentului este cel al eradicării VHC exprimat prin răspuns susţinut, SVR (la 24 de săptămâni de la sistarea tratamentului): normalizarea aminotransferazelor şi negativarea ARN VHC (PCR negativ), cu îmbunătăţirea tabloului histologic (SVR). În mod clasic se indică această terapie în boala activă , cu fibroză mai mare sau egală cu 1, cu transaminaze crescute sau normale, în absenţa cirozei decompensate şi la cazuri cu viremie prezentă (PCR ARN HCV+).

Există mai mulţi parametri care prezic un răspuns bun la terapia cu IFN: vârsta tânără, sexul feminin, boala recent contactată, nivel viremic jos, absenţa cirozei, absenţa unor leziuni histologice severe, absenţa colestazei, infecţie cu alt genotip decât I b, concentraţie redusă a fierului în ficat, absenţa obezităţii şi mai recent structura genetică a IL 28 B (interleukina IL). În acest algoritm, cu cât avem mai „buni”, cu atât şansa răspunsului la terapie este mai mare.

PegInterferonul este un interferon pegilat, ceea ce permite o degradare şi eliminare lentă a acestuia şi deci posibilitatea menţinerii unui nivel plasmatic crescut chiar în condiţiile administrării lui săptămânale. Schema de tratament este PegInterferon + Ribavirină pentru 48 de săptămâni în genotipul 1b.

Preparatele de PegInterferon existente sunt Peg Intronul 1,5 microg/kg corp/săpt. şi respectiv Pegasys 180 microg/săpt. (indiferent de greutatea corporală). Răspunsul virusologic se poate aprecia precoce la 3 luni, când viremia scade la responsivi la nivele nedetectabile sau de mai mult de 100 ori faţă de valorile initiale. În cazul lipsei de răspuns virusologic la 3 luni, terapia se sistează.

Ribavirina se administrează oral, în doză de 1000-1200 mg/zi (5 sau 6 tablete/zi): 1000 mg/zi la cei sub 70 kg şi 1200 mg/zi la cei peste. Efectele adverse ale IFN au fost descrise la hepatita B, iar Ribavirina poate da o anemie hemolitică moderată (se vor monitoriza lunar hemograma şi reticulocitele).

Factorii predictivi pentru răspuns terapeutic bun sunt următorii:

• vârsta tânără, sub 40 ani;
• absenţa cirozei şi un scor histologic mic al fibrozei;
• genotipul II sau III;
• încărcarea virală joasă (sub 2 600.000 copii/ml);
• sexul feminin;
• absenţa obezităţii;
• varianta IL 28 B de tip CC.

În luna mai 2011, a fost lansată pe piaţa medicamentoasă o nouă clasă de medicamente şi anume inhibitorii de protează. Această clasă de medicamente, adaugată la PegInterferon şi Ribavirină creşte rata de răspuns la terapia hepatitei C (până la aprox. 70% la pacienţii naivi la terapie). Inhibitorii de protează existenţi pe piaţa mondială sunt Boceprevirul şi respectiv Telaprevirul. Ambele preparate se administrează oral (4 tb x 3/zi pentru Boceprevir şi respectiv 2 tb x 3/zi pentru Telaprevir). Adăugarea de inhibitori de protează la PegInterferon şi Ribavirină duce la creşterea efectelor adverse.

Această triplă terapie (PegInterferon+Ribavirină+Boceprevir sau Telaprevir) se poate administra la pacienţi cu hepatită cronică C netrataţi anterior sau la pacienţii cu recăderi după un tratament anterior sau la pacienţi nonresponsivi la un tratament anterior (cu PegInterferon şi Ribavirină).

Hepatita autoimună reprezintă o boală imună, ce apare predominant la sexul feminin, caracterizată prin afectare hepatică cronică şi manifestări imune sistemice. Hepatita autoimună (HA) este o boală relativ rară; această raritate este dată şi de faptul că nu este suficient căutată, iar mijloacele de diagnostic (determinarea anticorpilor) sunt relativ costisitoare.

În general, descoperirea HA se face în faţa unei paciente cu suferinţă hepatică cronică, de obicei cu hipergamaglobulinemie marcată, cu febră, artralgii şi la care marcherii virusali sunt negativi. La aceste cazuri cercetarea marcherilor imunologici (ANA, LKM 1 şi SMA) sunt pozitivi.

Etiopatogenie

Datorită unei predispoziţii genetice sau unui factor exogen, se produce o pierdere a toleranţei imune faţă de ţesutul hepatic, acesta devenind din self, nonself. Dintre factorii exogeni, virusul hepatitei C este adesea declanşatorul unei hepatite autoimune, mai rar hepatita B.

Unele medicamente pot transforma selful în nonself (oxifenisatina, alfa metildopa). Ţinta răspunsului imun este o proteină membranară specific hepatocitară (LSP - liver specific protein), care, printr-un mecanism oarecare (viral, toxic medicamentos), suferă o denaturare, devine non-self, generează anticorpi şi se realizează o citotoxicitate dependentă de anticorpi.

Tabloul clinic este în general mai zgomotos decât în hepatitele cronice virusale, dar şi aici uneori simptomele pot fi cvasiabsente. Debutul este de obicei la femei tinere sau eventual după 40 de ani, cu astenie, fatigabilitate, febră, artralgii. Manifestările imune pot fi variate şi pot fi: tiroidita, amenoree, anemie hemolitică autoimună, glomerulonefrita cronică, poliartrita reumatoidă, purpura trombocitopenică etc. cuprinde semne de afectare hepatică şi semne imune.

Tabloul biologic

Biologia hepatică alterată se traduce prin creşterea transaminazelor (GOT, GPT), de obicei la valori 3-50 x valorile normale (cele mai mari transaminaze din hepatitele cronice, aceasta făcându-ne adesea să ne gândim la o hepatită autoimună). Restul probelor hepatice: IQ, bilirubina, albumina serică sunt variabil alterate. Mai întotdeauna vom găsi o hipergamaglobulinemie marcată, ca expresie a manifestărilor imune (de obicei peste 30­35%).

Modificările imune specifice HA sunt prezenţa unor autoanticorpi.

Cel mai frecvent vom determina:

• ANA (anticorpi anti nucleari) în titru de peste 1/40;
• SMA (smooth muscle antibody);
• anti LKM 1 (liver kidney microsomal);
• anti LSP (liver specific protein).

Examenul histologic , obţinut prin biopsie hepatică, relevă leziuni severe de piece-meal şi bridging necrosis. Hepatita de interfaţă este tipică pentru hepatita autoimună.

Diagnosticul pozitiv se face pe baza semnelor clinice de hepatită cronică, cu manifestări sistemice de tip imun (alte boli autoimune), pe un tablou biologic cu citoliza evident crescută, cu hipergamaglobulinemie, fără marcheri virusali hepatici prezenţi, dar cu prezenţa autoanticorpilor (ANA, SMA, anti LKM 1).

Hepatita autoimună este subîmpărţită în mai multe tipuri, în funcţie de autoanticorpii care apar:

• HA tip 1: caracterizată prin prezenţa ANA şi SMA; ea reprezintă marea majoritate a HA (aprox. 70%). Apare de obicei la femei în jurul vârstei de 40 de ani. Se asociază adesea cu alte boli autoimune. Evoluează deseori spre ciroză (aprox. 50% din cazuri, dacă nu este tratată).
• HA tip 2: caracterizată prin prezenţa de anti-LKM 1 în ser. Apare la ambele sexe, de multe ori în copilărie. Hipergamaglobulinemia este deosebit de mare. Acest tip se asociază adesea cu infecţia cu virus C, iar evoluţia spre ciroză poate apărea în până la 80% din cazuri.
• HA tip 3: este foarte rară. Se caracterizează prin prezenţa de anti-LSP.

După cum vedem, încadrarea diagnostică (atât în categoria de HA, cât şi a tipului) necesită o evaluare biologică fidelă, complexă, dar şi costisitoare. Totodată, neefectuarea tuturor acestor marcheri imuni poate duce la scăparea diagnosticului şi la o evoluţie în timp spre ciroză.

Diagnosticul diferenţial al HA trebuie făcut cu:

• Hepatitele cronice virale (unde marcherii virali sunt pozitivi); atenţie la coexistenţa infecţiei hepatice cu virus C cu HA.
• Hepatitele cronice medicamentoase - unde anamneza poate să nu fie totdeauna relevantă; cel mai frecvent incriminate pot fi izoniazida - la pacienţii cu TBC, alfa- metil dopa, oxifenisatina - în unele purgative (dar la ora actuală scoasă din uz).
• Boala Wilson - deficitul de ceruloplasmină, descoperit adesea doar în faza de ciroză, unde apare în plus inelul cornean Kaiser-Fleischer şi prezenţa semnelor neurologice. Determinarea ceruloplasminei serice, a cupremiei şi cupruriei va pune diagnosticul.
• Deficitul de alfa-1 antitripsină poate duce la o hepatopatie cronică. Diagnosticul se face prin dozarea alfa-1 antitripsinei, care va fi scăzută sau absentă.
• Hepatopatia cronică alcoolică - este relativ frecventă, are un spectru histologic larg, ce merge de la hepatita acută alcoolică, la steatoză, steatofibroză şi ciroză hepatică. Anamneza asupra consumului de alcool, valori crescute ale gama - glutamiltranspeptidazei pot fi utile diagnosticului. Nu însă întotdeauna consumul alcoolic este recunoscut de pacient, ceea ce poate face diagnosticul etiologic dificil.
• Ciroza biliară primitivă (CBP) se caracterizează clinic prin prurit cronic, intens; biologic, există o colestază marcată cu creşterea exprimată a gamagluta- miltranspeptidazei, fosfatazei alcaline şi bilirubinei, cât şi apariţia anticorpilor antimitocondriali (AMA). În stadiile iniţiale ale bolii, diagnosticul poate fi dificil. Tot în prezenţa unei colestaze cronice, trebuie să deosebim ciroza biliară primitivă de colangita sclerozantă, unde mai apare febră, absenţa AMA, dar existenţa la colangio RMN sau la ERCP a unei sărăcii exprimate a arborelui biliar intrahepatic (sau un aspect moniliform al arborelui biliar, cu stenoze şi dilatări biliare).

Tratamentul HA se bazează pe medicaţie imunosupresoare

Principala medicaţie este corticoterapia (care se asociază cu azatioprina - Imuran). Iniţial se administrează Prednison 30-60 mg/zi plus Azathioprină 2-3 mg/kg corp, până la obţinerea remisiunii. O alternativă la terapia cu Prednison o reprezintă Budesonidul. Ulterior se scoate doza de Prednison, menţinându-se aceeaşi doză de Azatioprină, pe timp lung (ani de zile sau chiar toată viaţa).

Monoterapia Prednison se preferă în cazul citopeniilor, deficienţa de tiopurinmetil - transferază, sarcină, malignităţi, durată scurtă (<6 luni) a tratamentului.

Apariţia recăderilor după oprirea tratamentului face necesară reluarea terapiei. O bună parte din pacienţii cu HA trebuie trataţi toată viaţa, deoarece doar o proporţie destul de mică rămân în remisie fără terapie.

Pentru pacienţii cu răspuns insuficient, se poate indica utilizarea ciclosporinei, acidului ursodeoxicolic, 6 - mercaptopurani, methotrexat, ciclofosfamida sau mycophenolat mofetil. Efecte secundare ale Prednisonului - osteoporoza, necroza aseptică osoasă, diabet zaharat tip 2, cataractă, hipertensiune arterială, infecţii, psihoză, facies cushingoid, acnee, obezitate.

Efecte secundare ale azatioprinei - hepatita colestatică, boala veno-ocluzivă, pancreatita acută, sindrom emetizant sever, rash, supresie medulară.