Prioni

Descoperirea agentului infecţios denumit prion (proteinaceous infectious particles), care pare a fi la limita viului, prin dimensiunile sale reduse, a determinat o adevărată dispută în lumea ştiinţelor biologice. Prionii sunt agenţi infecţioşi subvirali responsabili în etiologia unor boli neurologice cu evoluţie lentă, la animale şi om dintre care amintim:

• la animale: encefalopatia spongioră la ovin (scrapia), encefalopatia spongiformă a bovinelor (boala vacii nebune) encefalopatia spongiformă transmisibilă a nurcilor,encefalopatia spongiformă felină, boala caşectizantă cronică a cervidelor

• la om: boala kuru,  maladia Creutzfeldt-Jakob,  insomnia familiară fatală, sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker).

În prezent natura infecţioasă a acestor boli este pe deplin confirmată iar agenţi incriminaţi, datorită unor particularităţi fizico-chimice şi biologice au primit denumirea de ,,agenţi transmisibili neconveţionali” (ATNC)

Totuşi, natura exactă a ATNC rămâne încă o enigmă,întru-cât ei prezintă proprietăţi comune, fapt ce presupune că sunt, fie foarte apropiaţi unul de celălalt, fie că este vorba de acelaşi agent. ATNC au capacitatea de replicare şi agresiune asupra celulelor sistemului nervos central.

Cercetările minuţioase efectuate în ultimii ani evidenţiază că în neuronii în care s-au depistat aceste particule proteice infecţioase citoplasma apare vacualizată, dobândind un caracter spongios, de unde şi denumirea bolilor produse de aceştia.

Principala componentă a prionilor este un agent proteic lipsit de acid nucleic reprezentat de o mică moleculă glicoproteică, cu greutate moleculară de aproximativ 27-30 kdal denumită PrP (Proteinaze Resistant Proteine).

Figura 1 Proteină prionică

Din extractele de creier, provenite de la animalele cu encefalopatie spongiformă, s-au identificat structuri fibrilare de amiloid denumite SAF (Scrapie Associated Fibrils)

Figura 2 Structura fibrilară a prionilor

Particularităţi morfo-structurale şi funcţionale

Prioni au dimensiuni de aproximativ 10 nm, măsurate prin metoda cu radiaţii ionizante şi apar în imaginile electronomicroscopice ca mici granule sau agregate proteice sub forma unor minuscule bastonaşe sau filamente, îmbrăcând aspectul unor plăci.

Fiind lipsiţi de nucleoproteine prionii sunt rezistenţi la acţiunea unor agenţi care inactivează acizii nucleici(radiaţii ionizante, radiaţii ultra violete, nucleaze etc). Astfel prezintă o radio-rezistenţă deosebită, suportând iradieri de 20 milioane rad. faţă de virusuri care suportă 300.000 rad. iar 6000 rad. măsoară omul.

Sunt foarte rezistenţi la acţiunea căldurii, supravieţuind la temperaturi extrem de ridicate, chiar la incinerare.

TNC rezistă la acţiunea formaldehidei 2o% câteva ore, la ultrasonare, la ph 2-10,5.

Proprietăţile infecţioase sunt anulate doar de acţiunea unor proteaze(proteinaza K şi tripsina).

Prionii nu produc interferon şi interferonul nu este activ faţă de ei.

O altă caracteristică importantă este perioada de latenţă care se poate prelungi de la 2 ani la 2o ani.

Referitor la modul de replicare până la ora actuală acesta nu este pe deplin elucidat. Totuşi s-au emis câteva ipoteze, două fiind mai importante:

• Proteina prionilor este capabilă să inducă sinteza unui acid nucleic responsabil de producerea unui număr identic de forme prionice.
• Mesajul codificat al prionului ar fi purtat de o anumită genă, prezentă în toate organismele animale, neidentificată până la ora actuală, care devine operantă în momentul activării ei de un anumit factor declanşator, provocând particule prionice nerecunoscute de sistemul imunitar al organismului superior gazdă. Acest aspect explică posibila transmitere a bolii de la o specie la alta fără a se putea răspunde prin producerea de anticorpi specifici.

Sursele de infecţie şi modul de transmitere nu sunt pe deplin elucidate. S.N.C., măduva spinării, placenta, limfonodulii, splina,ileonul s.a. reprezintă potenţialul infectant maxim în timp ce ficatul, pulmonul, pancreasul s.a. au un potenţial infectant minim. În schimb saliva, laptele, urina, fecalele, sperma nu reprezintă surse de infecţie. Deşi encefalopatia spongiformă bovină apărută în Marea Britanie sub forma unei enzootii grave, cu grave implicaţii economice şi îndeosebi epidemiologice prin apariţia unor cazuri de înbolnăvire la om nu există dovezi certe până în prezent că aceasta s-ar transmite la oameni.

De asemenea nu s-a constatat că există o legătură între evoluţia E.S.B.la oameni şi consumul de carne de vită sau de oaie. Totuşi Comitetul de Avertizare asupra encefalopatiilor spongiforme din Anglia a concluzionat că probabila explicaţie a apariţiei acestei maladii la om era cea legată de expunerea la E.S.B înainte de interdicţia consumului uman de SNC, măduva osoasă sau alte ţesuturi cu potenţial infecţios, provenite de la animale.

Figura 3 Diagrama panglică a structurii proteinelor prionice bovine și umane care arată locația substituției aminoacizilor.

Experienţe efectuate pe şoareci inoculaţi cu material patologic provenit de la cazuri cu ESB ca şi cei inoculaţi cu ţesuturi provenite de la pacienţi umani cu boala Kreutzfeldt-Jakobs, s-au îmbolnăvit după aceeaşi perioadă de incubaţie şi au prezentat simptome şi leziuni identice în creier.

Pe baza acestor date se recomandă evitarea consumului de organe care par a avea o infectivitate mai mare şi luarea de măsuri de protecţie corespunzătoare pentru personalul cel mai expus pericolului de transmitere.(agenţii encefalopatiei spongiforme se transmit pe calea leziunilor mucoasei conjunctivale, nazale dar şi pe la nivelul pielii.

Boli provocate de prioni la animale

Encefalopatia spongiformă la ovine

Prusiner, considera prionii sunt cauza principală a bolii numită scrapie la oi şi capre. În timpul bolii, animalele îşi pierd coordonarea, umblă împleticit, cad, orbesc şi, în cele din urmă, mor. Scrapia este răspândită la nivel mondial și au apărut cazuri în cele mai multe țări europene. Scrapia are cea mai mare incidență în Marea Britanie.

Deși oamenii au fost expuși de peste 200 de ani la scrapie apărută în mod natural la oi, nici o dovadă epidemiologică nu permite stabilirea unei legături directe între scrapie și formele umane de encefalopatii spongiforme. Subzistă totuși riscul teoretic și în prezent necuantificabil că oile să fi fost hrănite cu suplimente alimentare proteice contaminate cu ESB.

Dacă o astfel de alimentație cauzează o infecție recidivantă la oi, aceasta poate fi diagnosticată ca scrapie la oi și poate constitui un risc de transmitere. In plus, trebuie admis ca orice agent ESB introdus in populația rumegătoarelor mici prin intermediul unei alimentații contaminate este susceptibil de a fi reciclat si amplificat.

Encefalopatia spongiformă la bovine (BSE)

La vaci, boala este cunoscută sub numele de encefalopatie spongiformă bovină sau boala vacii nebune. Odată infectate, vacile pot părea normale pentru mai mulţi ani înainte de a se manifesta. Din punct de vedere temperamental, animalele devin fie agresive, lovind necontrolat cu picioarele, fie dimpotrivă sunt foarte speriate, astfel că la zgomote puternice sar sau cadpe spate.

In ultimele faze, lipsa de coordonare devine atat de evidentă, încât animalul se impiedică tot timpul, de parcă ar fi beat. In cele din urmă, comportarea animalului devine imprevizibilă, cu atacuri temporare de furie, până cand survine imposibilitatea mişcării sau lipsa dorinţei de a se mişca. BSE a fost recunoscuta pentru prima dată în Marea Britanie în anul 1986. A fost afectat un număr mare de bovine și de turme individuale.

Este clar faptul ca ESB este o maladie transmisă prin hrana și că este asociată unei alimentații bazate pe carne și făina de oase provenind de la animale afectate de această maladie.

Encefalopatia spongiformă la feline  - se manifestă la pisicile domestice și la felinele mari ținute în captivitate.

Encefalopatia transmisibilă a nurcilor de crescătorie

Boala cașectizantă cronică a cervideelor (cerbi și elani);

Encefalopatia spongiformă a ungulatelor exotice din grădinile zoologice

Boli provocate de prioni la om

Boala Kuru

Este o boală obscură care, afecta, de mult timp, băştinaşii din Papua-Noua Guinee. Boala apare numai la femei şi la copiii mici ca rezultat al tradiţiei tribului potrivit căreia morţii erau onoraţi consumâdu-li-se creierele. Pacienţii îşi pierdeau coordonarea mişcărilor şi de cele mai multe ori înnebuneau. In cele din urmă mureau, nemaiputând să înghită mâncarea. Acum, că aceasta practică a încetat, kuru aproape a dispărut.

Maladia Creutzfeldt-Jakob (CJD - Creutzfeld-Jakob Disease)

Este cunoscuta din secolul VIII, este rară și apare frecvent în jurul vârstei de 60 de ani, la ambele sexe. Simptomatologia se caracterizează prin: pierderea echilibrului, afectarea locomoției și a şi funcţiilor musculare, scăderea vederii, stare de confuzie, iar demenţa progresează foarte repede, după care urmează moartea.

In producerea bolii Creutzfeldt-Jakob, se admit azi trei mecanisme principale:

1. infecția lentă
2. infecția spontană
3. alterarea genetică.

Deși boala afectează, în general, persoanele în vârstă, aproximativ zece cazuri au fost înregistrate la tineri pacienţi englezi care mâncaseră carne de la vaci bolnave de encefalopatie spongiformă BSE (bovine spongiform encephalopathy). Dereglarea comportamentală, ataxia, şi pierderea coordonării mişcărilor au apărut imediat şi au progresat rapid; în cele din urmă pacienţii amuţeau şi rămâneau nemişcati.

Insomnia Fatală Familială (FFI)

Boala debutează intre 35 și 60 de ani și are o evoluție de 7-12 luni. Simptomele bolii includ: tulburări de ritm circadian cu insomnie până la pierderea totală a somnului, dispariția ritmurilor circadiene pentru: temperatură, respirație, presiune arterială, frecvență cardiacă, amnezie, dizartrie, disfagie, tulburări de echilibru, mioclonii.

Sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS)

Sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) este o boală neurodegenerativă extrem de rară, de obicei familială, fatală, care afectează pacienții cu vârsta între 20 și 60 de ani. Este exclusiv moștenită și se găsește doar în câteva familii din întreaga lume (conform NINDS). Este, totuși, clasificată cu o encefalopatiile spongiformă transmisibilă datorită rolului cauzal jucat de proteina prionică umană.  GSS a fost raportat pentru prima dată de medicii austrieci Josef Gerstmann, Ernst Sträussler și Ilya Scheinker în 1936.

Cazurile familiale sunt asociate cu moștenirea autosomal-dominantă. 

Anumite simptome sunt comune GSS, cum ar fi ataxia progresivă, semnele piramidale și chiar demența cu debut la adulți; progresează mai mult pe măsură ce boala progresează

Figura 4 O persoană cu atrofie cerebrală efect al boalii prionice moștenite. Acest lucru este tipic pentru GSS

Simptomele încep cu disartrie în curs de dezvoltare lentă (dificultate de vorbire) și ataxie truncală cerebeloasă (instabilitate) și apoi demenția progresivă devine mai evidentă. Pierderea memoriei poate fi primul simptom al GSS. Pot apărea simptome și semne extrapiramidale și piramidale, iar boala poate imita ataxii spinocerebelare în primele etape. Mioclonul (contracția musculară spasmodică) este mai rar observat decât în boala Creutzfeldt-Jakob. Mulți pacienți prezintă, de asemenea, nistagmus (mișcare involuntară a ochilor), tulburări de vedere și chiar orbire sau surditate.  Descoperirile neuropatologice ale GSS includ depunerea pe scară largă a plăcilor amiloide compuse din proteine prionice anormal pliate.

Patru fenotipuri clinice sunt recunoscute: GSS tipic, GSS cu areflexie și parestezie, GSS cu demență pură și GSS asemănătoare bolii Creutzfeldt-Jakob. 

Maladia Alpers (întâlnit numai la copii)

Este o boală neurologică degenerativă progresivă, cu afectarea sistemului nervos central – substanța cenușie cerebrală și a nucleilor cerebeloși. Apare după o perioadă de dezvoltare normală, se manifestă începând de la vârsta de doi ani sau mai târziu, cu întârzierea dezvoltării mintale, retard neuro-psihic progresiv, hipotonie (scăderea tonusului muscular), spasticitate, cvadriplegie și demență progresivă. Se instalează atrofia nervului optic și consecutiv cecitatea (orbire). O afectare severă se produce și la nivel hepatic, iar prognosticul este tragic.