Bolile hepatice metabolice ereditare

Hemocromatoza primară

Hemocromatoza primară este o tezaurismoză ferică sistemică ce se caracterizează prin stocarea de fier în organe parenchimatoase (ficatul în mod special) şi prin apariţia de: ciroză hepatică, diabet zaharat (bronzat), pigmentarea cutanată, artropatie, afectare cardiacă şi hipogonadism.

Mai este numită şi „diabetul bronzat”, deoarece asociază hepatopatia, cu diabetul zaharat şi coloraţia specifică a pielii.

Etiopatogeneza

Etiologia hemocromatozei primare nu este cunoscută. Se descrie şi o formă secundară când se produce supraîncărcarea organismului cu fier: boli eritrocitare (anemie sideroblastică, talasemia majoră), ingestie orală de fier, boli hepatice cronice (ciroza alcoolică, porfiria cutanată tardivă). Se poate produce şi o supraîncarcare parenterală cu fier, prin transfuzii, hemodializă cronică.

Depozitarea fierului în ficat se corelează cu vârsta, hepatotoxicitatea depinde de durata expunerii şi concentraţia fierului în ficat. Această hepatotoxicitate a fierului se face direct asupra sintezei de colagen, cu afectarea microsomilor, ducând la moartea celulei sau, prin afectarea peroxidării lipidelor din membrana lisosomală, cu fragilizarea ei si moartea celulei. Acumularea fierului în ficat se face progresiv, începând cu zona periportală, evidenţiindu-se microscopic cu coloraţia Pearls.

Ulterior apare fibroza şi mai târziu ciroza.

Morfopatologia

Ciroza din hemocromatoză este de tip micronodular. Fierul depozitat se evidenţiază pe biopsie prin coloraţia Pearls.

Tablou clinic

Simptomatologia apare cel mai frecvent după 40-60 de ani la bărbaţi (raportul bărbaţi/femei este de 5/1-8/1).

Triada clasică a simptomatologiei clinice din hemocromatoză este:

1. Hepatomegalie. Hepatomegalia, apare timpuriu, din faza asimptomatică. În stadiile terminale, se dezvoltă ciroza cu splenomegalie, icter şi ascită.
2. Diabet zaharat. Apare la 50-60% din cazuri, fiind rezultatul toxicităţii fierului pe celulele beta-insulare. 2/3 din pacienţi sunt insulinodependenţi.
3. Pigmentarea tegumentelor. Apare în fazele înaintate ale bolii şi interesează mai ales zonele expuse. Se datorează excesului de melanină şi nu depozitării fierului în tegumente.

Alte manifestări asociate triadei sunt:

• Cardiace: insuficienţa cardiacă congestivă, ca expresie a cardiomiopatiei dilatative.
• Artropatia simetrică, de obicei metacarpofalangiană, interfalangiană proximală, afectând coloana şi genunchii.
• Endocrine: insuficienţa gonadică, scăderea libidoului şi amenoree.

Diagnostic

Principalele explorări se adresează metabolismului fierului. Astfel, în hemocromatoză apar:

• Creşterea coeficientului de saturaţie a transferinei peste 45%.
• Creşterea feritinei serice peste 200 ng/ml la bărbat şi peste 250 ng/ml la femei.
• Creşterea sideremiei peste 175 mg%.
• Excesul de fier din ţesuturi. Se poate evidenţia prin coloraţia Pearls, pe fragmente bioptice sau tomografic, calculând cantitatea de fier din ficat sau ideal, prin RMN. FibroScanul poate aprecia severitatea fibrozei.

Sunt afectate şi alte probe hepatice, dar nespecific, pentru hemocromatoză.

Evoluţie

Evoluţia bolii este lungă, supravieţuirea medie fiind de 5 ani din momentul diagnosticului. Moartea se produce prin insuficienţa hepatică sau cardiacă, complicaţiile diabetului zaharat şi cancerul hepatic (risc crescut). Prognosticul bolii este favorabil în caz de diagnostic şi tratament precoce şi devine rezervat în stadiul de ciroză hepatică.

Tratament

Dieta

Se exclud alimentele bogate în fier (spanac, ficat), alcoolul şi se contraindică medicamentele care conţin fier.

Medicamentos

Flebotomia este terapia cea mai eficientă; se practică 1-2 sedinţe/săptămână (350­500 ml sânge/sedinţă), cu scopul de a elimina 250 mg Fe/şedinţă. La bolnavii simptomatici sunt necesare până la 70 de flebotomii efectuate în 2-3 ani. Criteriile de apreciere a flebotomiei sunt: scăderea hematocritului cu 5-10% sub valoarea normală, a coeficientului de saturare a transferinei cu fier sub 45% şi a feritinei serice sub 50 ng/ml. După atingerea acestor obiective, se vor efectua 2-3 flebotomii/an pentru întreţinere.

Agenţii chelatori de fier se indică la pacienţii cu sindroame anemice sau cu insuficienţa renală cronică. Desferoxamina (Desferal) dă bune rezultate, fiind administrată intravenos sau subcutan 1-2 g/zi, se poate asocia cu 100-200 mg acid ascorbic.

Tratament profilactic

Profilaxia primară se face prin sfat genetic şi identificarea persoanelor cu risc pe bază de HLA sau antecedente familiale.

Profilaxia complicaţiilor se face în faza asimptomatică a bolii, prin excluderea alcoolului, a alimentelor şi medicamentelor bogate în fier, precum şi prin administrarea de agenţi chelatori, pentru a preveni acumularea fierului în ţesuturi.

Boala wilson

Este o tezaurismoză descrisă de Wilson, caracterizată prin depunerea de cupru în ţesuturi şi apariţia demanifestări hepatice, neurologice şi psihiatrice, oculare (inelul Kaiser-Fleischer) şi în alte organe (rinichi, oase, tegumente). Boala este genetică, cu transmisiune autosomal-recesivă.

Etiopatogeneză

În boala Wilson au loc două anomalii importante:

• Scăderea sintezei de ceruloplasmină, proteina serică transportoare a cuprului.
• Scăderea eliminării biliare de cupru.

În boala Wilson nu se produce o absorbţie crescută a cuprului alimentar, ci o scădere a eliminării biliare, ceea ce explică bilanţul pozitiv. Cuprul se găseşte în plasmă sub două forme: legat de ceruloplasmină (90 microg%) şi liber (10 microg%). În boala Wilson, cuprul creşte mult peste această concentraţie, până la 100 microg%, difuzând din spaţiul vascular în ţesuturi, unde produce leziuni celulare. Ficatul este primul organ în care se acumulează.

Morfopatologie

Ciroza hepatică în boala Wilson este de tip macronodular. Iniţial apare steatoza hepatică şi ulterior infiltraţii cu mononucleare. Cuprul este concentrat în lisosomi şi poate fi evidenţiat prin coloraţie cu acid rubeanic. Se constată leziuni şi la nivelul sistemului nervos şi rinichilor.

Tablou clinic

La jumătate dintre pacienţi primele simptome apar la adolescenţă, doar la 1% dintre bolnavi debutul se face după 50 ani. Şi aici se descrie o triadă de manifestări clinice:

Hepatice - sunt primele manifestări, dar nu sunt specifice; astfel apar hepatomegalia, splenomegalia, icter, steluţe vasculare, ascita şi alte complicaţii ale cirozei. Hepatita acută fulminantă cu anemie hemolitică reprezintă o altă modalitate de debut a bolii. Se semnalează icter progresiv, ascită, insuficienţa hepatică şi renală.

Fenomenul este similar cu intoxicaţiile acute cu cupru, prognosticul fiind sever, decesul survenind în câteva zile. Manifestările clinice şi de laborator sunt comune cu hepatitele acute virale. Hepatita cronică apare la vârsta de 10-30 ani, cu evoluţie ulterioară spre ciroză.

Neuropsihice - apar la adultul tânar şi constau în mişcări coreiforme, sindrom Parkinson, tremurături, care se accentuează la mişcări intenţionale, tulburări de mers, disartrie. Brusc, pot apărea modificări psihice, manifestate prin neadaptare la colectivitate, deteriorarea capacităţii intelectuale. Mai rar: anxietate, scăderea memoriei, sau chiar manifestări de tip schizofrenic.

Oculare - se datorează depunerii de cupru în membrana Descement de la periferia corneei şi apar sub forma unui inel cenuşiu-brun sau verzui, patognomonic (inelul Kaiser-Fleischer).

Alte manifestări - excesul de cupru din tegumente şi oase - se însoţesc de simptome şi semne datorate suferinţei acestor organe: pigmentarea tegumentelor, mai ales la nivelul gambelor, demineralizarea oaselor.

Diagnostic

Probele biologice:

• Scăderea ceruloplasminei serice (valori normale: 20-40 mg%);
• Creşterea excreţiei de cupru în urină (v.n. sub 40 microg/24 ore, iar în boala Wilson peste 100 microg/24 ore);
• Creşterea cuprului seric;
• Creşterea cantităţii de cupru din ficat (pe biopsie);
• Alterarea nespecifică a probelor hepatice.

Forme clinice

Se descriu trei forme clinice, în funcţie de manifestările clinice dominante:

1. Hepatică
2. Hepato-neurologică
3. Neurologică.

Hepatita acută fulminantă, cu anemie hemolitică este o posibilitate de debut a bolii Wilson sau de evoluţie după întreruperea tratamentului cu D-penicilamină, ducând la deces în câteva zile.

Evoluţie

Boala Wilson netratată are o evoluţie rapidă. Sub tratament, afectarea hepatică şi neurologică se ameliorează evident.

Complicaţiile sunt identice cu cele din ciroza hepatică.

La pacienţii cu boala Wilson netratată, decesul se produce după 15 ani. Forma neurologică are prognosticul cel mai sever. La cei cu hepatită fulminantă prognosticul este sever chiar şi cu tratament. De asemenea, ciroza hepatică în boala Wilson are un prognostic sever.

Tratament

Dieta

Constă în scăderea aportului de cupru la 1,5 mg/zi, prin excluderea alimentelor bogate în cupru (scoici, ficat, nuci, cacao, legume şi apă cu conţinut crescut de cupru).

Medicamentos

D-penicilamina 1-2 g/zi este un agent chelator, ce reduce cuprul liber toxic din sânge şi creşte eliminarea sa urinară. Se asociază cu 250 mg/zi de vitamina B6. Administrarea de zinc reduce absorbţia intestinală a cuprului (2x50 mg zinc elementar/zi sub formă de săruri).

Transplantul hepatic

Este indicat în două situaţii: hepatita acută fulminantă asociată cu hemoliza şi ciroza hepatică decompensată, ce nu răspunde la agenţii chelatori.

Profilaxia

Este dificil de realizat, boala fiind ereditară. Se realizează prin sfatul genetic şi prin profilaxia secundară la homo- şi heterozigoţi, în faza asimptomatică, prin tratament cu chelatori.